La ricerca in parole semplici

Ipamorelin

Che cos'è

Ipamorelin e un pentapeptide sintetico (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) che attiva selettivamente il recettore della grelina (GHS-R1a) per innescare il rilascio pulsatile di ormone della crescita (GH) dall'ipofisi. E studiato principalmente come secretagogo selettivo del GH ed e stato testato nell'uomo come mimetico della grelina per accelerare il recupero intestinale dopo chirurgia del colon.

Come è stato usato negli studi

Modello: Ratto (anestetizzato) e suino cosciente; anche cellule ipofisarie di ratto in vitro
Studiato per: Farmacologia del rilascio di GH e selettivita recettoriale (lo studio fondante di caratterizzazione)
Dose: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Schema posologico: Dosi singole in bolo endovenoso lungo un intervallo dose-risposta
Via di somministrazione: Endovenosa (in vivo); coltura cellulare (in vitro)
Durata: Farmacologia acuta a dose singola

Effetti misurati: Rilascio di GH dose-dipendente. Nei ratti GH massimale circa 1545 ng/mL; nei suini GH massimale circa 65 ng/mL. In vitro rilascio massimale di GH circa l'85 percento del riferimento. Altamente selettivo: anche a dosi oltre 200 volte la ED50 del GH, ipamorelin non ha aumentato ACTH o cortisolo oltre i livelli stimolati da GHRH, e non ha modificato FSH, LH, prolattina o TSH, a differenza di GHRP-6 e GHRP-2

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio (la selettivita era il risultato principale: nessun aumento di ACTH/cortisolo/prolattina)

Fonti: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Modello: Uomo, adulti sottoposti a resezione del piccolo/grande intestino aperta o laparoscopica
Studiato per: Ileo postoperatorio (studio di Fase 2 di prova di concetto randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo); ampiamente NEGATIVO
Dose: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Schema posologico: Due volte al giorno
Via di somministrazione: Infusione endovenosa
Durata: Dalla giornata postoperatoria 1 fino alla giornata 7 o alla dimissione ospedaliera

Effetti misurati: NON ha raggiunto il suo endpoint primario. Il tempo mediano dalla prima dose alla tolleranza di un pasto solido standardizzato era di 25.3 h con ipamorelin contro 32.6 h con placebo, p = 0.15 (non statisticamente significativo). 117 arruolati, 114 nelle analisi di sicurezza e intent-to-treat modificate

Effetti collaterali: Eventi avversi emergenti dal trattamento nell'87.5 percento dei pazienti trattati con ipamorelin contro il 94.8 percento del placebo (nessun eccesso rispetto al placebo); nausea e vomito erano tra gli eventi rilevati

Fonti: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Modello: Ratto, maschio Sprague-Dawley (modello preclinico di ileo postoperatorio)
Studiato per: Ileo postoperatorio (il modello animale che ha sostenuto il successivo studio sull'uomo)
Dose: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Schema posologico: Singolo bolo IV, o dosaggio ripetitivo di quattro dosi al giorno a intervalli di 3 ore per 2 giorni
Via di somministrazione: Bolo endovenoso
Durata: Dose singola, o 2 giorni per il dosaggio ripetitivo (monitoraggio di 48 h)

Effetti misurati: Una singola dose da 1 mg/kg ha ridotto il tempo alla prima evacuazione dopo laparotomia con manipolazione intestinale, senza modificare la produzione totale di feci. Il dosaggio ripetitivo (0.1 a 1 mg/kg) ha aumentato significativamente la produzione cumulativa di pellet fecali, l'assunzione di cibo e l'aumento di peso corporeo

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Modello: Ratto, femmina Wistar, 8 mesi di eta
Studiato per: Perdita di formazione ossea indotta da glucocorticoidi (modello di osteoporosi)
Dose: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Schema posologico: Tre volte al giorno
Via di somministrazione: Iniezione sottocutanea
Durata: 3 mesi

Effetti misurati: Co-trattamento con metilprednisolone (9 mg/kg/die): l'aggiunta di ipamorelin ha aumentato il tasso di formazione ossea periostale di circa quattro volte rispetto al solo glucocorticoide, e ha migliorato la tensione tetanica massima dei muscoli del polpaccio. Gruppi di 8 ratti ciascuno (controllo, glucocorticoide, ipamorelin, combinazione)

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Modello: Ratto, femmina Wistar
Studiato per: Se il glucocorticoide (metilprednisolone) attenua il rilascio di GH e il catabolismo indotti da ipamorelin
Dose: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Schema posologico: Suddivise in quattro iniezioni IV al giorno
Via di somministrazione: Endovenosa
Durata: Da 8 a 10 giorni

Effetti misurati: Il metilprednisolone (5.0 mg/kg) non ha attenuato la risposta acuta del GH plasmatico a ipamorelin o GHRH. Quando somministrato con metilprednisolone, ipamorelin ha ridotto significativamente la perdita di peso corporeo indotta da glucocorticoidi e ha aumentato i livelli di IGF-I

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Quanto sono solidi i dati

Misti e sbilanciati verso i dati animali. Le prove sul meccanismo e sulla dose-risposta sono solide ma per lo piu precliniche: la farmacologia fondante (Raun 1998, PMID 9849822) e uno studio pulito su ratto e suino con valori di ED50 per kg e chiara selettivita (nessun aumento di ACTH/cortisolo/prolattina), ma e a dose singola acuta e ha oltre 25 anni. Gli studi su osso (PMID 11735244), catabolismo/GH (PMID 10629165) e quelli cronici sui somatotropi sono tutti piccoli studi su ratto di un singolo laboratorio (gruppi di circa 8), diversi dello stesso gruppo danese (la discendenza dello sviluppatore Novo Nordisk), quindi condividono una prospettiva vicina allo sponsor e non sono replicati in modo indipendente su larga scala. Il dato umano piu importante e NEGATIVO: lo studio RCT di Fase 2 sull'ileo postoperatorio (Beck 2014, PMID 25331030, 117 pazienti) NON ha raggiunto il suo endpoint primario (tempo per tollerare un pasto solido 25.3 h vs 32.6 h, p = 0.15). La sicurezza in quello studio umano era rassicurante (eventi avversi non superiori al placebo), ma l'efficacia non e stata dimostrata. NON esistono studi pubblicati a lungo termine sulla sicurezza o sull'efficacia nell'uomo per gli usi su muscolo, osso, anti-invecchiamento o composizione corporea per cui ipamorelin viene comunemente commercializzato; quel marketing e un'estrapolazione da brevi studi sui roditori piu farmacologia acuta della secrezione di GH nell'uomo, non da studi controllati sugli esiti nell'uomo. Dosi: la dose dello studio umano (0.03 mg/kg) e intrinsecamente per kg, e il peso corporeo dei pazienti non e stato riportato. I valori di ED50 su ratto/suino sono stati pubblicati in nmol/kg e qui convertiti in mg/kg usando il peso molecolare di ipamorelin 711.9; considerare le cifre convertite come approssimative.

Fonti

Dati di studi, solo per ricerca. Nessun protocollo umano stabilito.