La ricerca in parole semplici

Sermorelin

Che cos'è

La Sermorelina (chiamata anche GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 o Geref) e un peptide sintetico di 29 amminoacidi che riproduce i primi 29 residui dell'ormone umano di rilascio dell'ormone della crescita, il frammento piu corto che stimola ancora pienamente l'ipofisi. Si lega ai recettori del GHRH sui somatotropi ipofisari e innesca il rilascio pulsatile dell'ormone della crescita (GH) prodotto dall'organismo stesso. E stata storicamente studiata e approvata dalla FDA come agente diagnostico per testare la riserva ipofisaria di GH e come trattamento per accelerare la crescita nei bambini con carenza di GH; studi piu piccoli l'hanno testata anche nella bassa statura idiopatica, negli adulti anziani e per via intranasale.

Come è stato usato negli studi

Modello: Esseri umani, bambini prepuberi con carenza di GH (n=110 arruolati, 86 valutabili)
Studiato per: Carenza di ormone della crescita (trattamento per accelerare la crescita lineare)
Dose: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Schema posologico: una volta al giorno prima di coricarsi
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: 12 mesi

Effetti misurati: La velocita media di crescita in altezza e aumentata da 4,1 +/- 0,9 cm/anno al basale a 8,0 +/- 1,5 cm/anno a 6 mesi e 7,2 +/- 1,3 cm/anno a 12 mesi. Il 74% dei bambini e stato classificato come buon responder a 6 mesi. La progressione dell'eta ossea e rimasta proporzionale all'eta staturale (rapporto 1,04 +/- 0,58 a 12 mesi), senza eccessiva generazione di IGF-I.

Effetti collaterali: Nessuna variazione avversa nei pannelli biochimici o ormonali, nessuna variazione della glicemia a digiuno; descritta come complessivamente ben tollerata (le reazioni nel sito di iniezione non sono dettagliate nell'abstract).

Fonti: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Modello: Esseri umani, bambini prepuberi con bassa statura idiopatica (n=18; eta 4,3-11,0 anni; 17 maschi, 1 femmina)
Studiato per: Bassa statura idiopatica (altezza al di sotto del 3o percentile, picco di GH >20 mU/L, cioe non classicamente carente di GH)
Dose: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Schema posologico: due volte al giorno
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: 12 mesi di trattamento piu 12 mesi di follow-up post-trattamento

Effetti misurati: La velocita media di crescita in altezza e aumentata da 4,8 cm/anno prima del trattamento a 7,2 cm/anno a 12 mesi (P=0,001); l'altezza finale media prevista e aumentata di 3,4 cm. I bambini con crescita piu lenta hanno risposto maggiormente. Dopo l'interruzione, la velocita di crescita e tornata indietro ('catch-down') ai livelli precedenti al trattamento entro 6-12 mesi.

Effetti collaterali: La glicemia a digiuno e l'insulina sono aumentate durante la terapia. Nessuna reazione nel sito di iniezione specificata nell'abstract.

Fonti: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Modello: Esseri umani, bambini prepuberi con carenza di GH di origine ipotalamica (n=43; eta 4,3-18,9 anni, media 10,4 anni)
Studiato per: Carenza di ormone della crescita: confronto diretto della crescita tra GHRH(1-29)-NH2 e ormone della crescita (GH)
Dose: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Schema posologico: GHRH somministrato come tre iniezioni sottocutanee giornaliere; GH somministrato una volta al giorno
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: 6 mesi

Effetti misurati: La velocita di crescita in altezza e aumentata di 2 cm/anno o piu in tutti tranne 2 bambini. La velocita era piu bassa nel gruppo GHRH a basse dosi; il GHRH ad alte dosi era comparabile al GH. Un aumento dell'altezza in SDS per eta ossea si e verificato solo nel gruppo trattato con GH, cioe il GH ha dato un vantaggio misurabile su questo indice. Il GHRH a basse dosi ha mostrato un effetto di priming sulle successive risposte di GH, mentre il trattamento con GH ha attenuato il GH stimolato successivamente dal GHRH.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio (l'abstract non ha dettagliato gli effetti collaterali).

Fonti: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Modello: Esseri umani, bambini/adolescenti valutati per bassa statura (n=131: 45 con GHD idiopatico, 86 senza; piu 11 volontari giovani adulti)
Studiato per: Test diagnostico di stimolazione del GH per sospetta carenza di GH (non trattamento)
Dose: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Schema posologico: bolo singolo
Via di somministrazione: endovenosa
Durata: test singolo, GH campionato nell'arco di 120 minuti

Effetti misurati: Usando un valore soglia di picco di GH di >10 ng/mL: 3 su 86 bambini non-GHD sono scesi sotto la soglia (falsi 'carenti') e 11 su 45 bambini con GHD noto l'hanno superata (falsi 'normali'), mostrando una sovrapposizione significativa e una discriminazione imperfetta del test. Nei pazienti con GHD il picco di GH diminuiva con l'aumentare dell'eta e il GH stimolato dal GRF era correlato ai picchi notturni di GH. Gli autori hanno concluso che il test con GRF piu un livello basale di somatomedina-C (IGF-I) e uno screening sicuro e pratico, ma che a volte sono necessari ulteriori test.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio.

Fonti: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Modello: Esseri umani, bambini prepuberi bassi con carenza di GH (n=8)
Studiato per: Carenza di GH: test pilota della via intranasale (risultato complessivo NEGATIVO/nullo)
Dose: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Schema posologico: tre volte al giorno
Via di somministrazione: intranasale
Durata: 6 mesi

Effetti misurati: Al giorno 1 il picco di GH variava tra 10-85 mIU/L dopo la somministrazione, ma le ampiezze dei picchi erano variabilmente ridotte a 6 settimane e 6 mesi. Il tasso di crescita knemometrico (a breve termine) e aumentato da 0,24 a 0,48 mm/settimana a 6 settimane (P=0,03) ma poi e diminuito rapidamente; la velocita media stadiometrica di crescita in altezza a 6 mesi NON ha mostrato alcun aumento. Sono comparsi anticorpi anti-GHRH in 3 su 8 pazienti. Gli autori hanno concluso che il GHRH intranasale in questa forma non e adatto ai bambini.

Effetti collaterali: Tolleranza locale buona in solo 1 paziente; la maggior parte ha riferito starnuti subito dopo l'insufflazione, rinorrea e lieve bruciore della mucosa. Il trattamento e stato interrotto in 2 pazienti.

Fonti: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Modello: Esseri umani, uomini anziani sani non obesi (n=10; eta media 68,0 anni) vs uomini giovani sani (n=9; media 26,2 anni) come riferimento
Studiato per: Declino del GH e dell'IGF-I correlato all'eta (se il GHRH possa invertirlo)
Dose: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Schema posologico: due volte al giorno; i due livelli di dose somministrati in blocchi separati di 14 giorni divisi da un periodo di washout di 14 giorni
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: 14 giorni per livello di dose

Effetti misurati: Il GHRH ad alte dosi ha aumentato significativamente il GH medio nelle 24 ore (P<0,001) e l'IGF-I (P<0,005) negli uomini anziani; dopo il trattamento ad alte dosi non c'erano differenze significative di GH/IGF-I tra gli uomini anziani e quelli giovani, cioe il calo correlato all'eta e stato invertito in questo breve periodo.

Effetti collaterali: Il GHRH non ha influenzato la glicemia a digiuno, il C-peptide urinario, la pressione sanguigna o i profili chimici/ematologici. Il fosfato sierico e aumentato durante il trattamento (P<0,05).

Fonti: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Quanto sono solidi i dati

Le evidenze sono interamente UMANE, il che e un punto di forza, ma sono datate (1986-1996) e metodologicamente modeste secondo gli standard attuali. La maggior parte degli studi terapeutici e di piccole dimensioni, in aperto o a singolo gruppo senza braccio placebo (PMID 8772599 n=86 valutabili, in aperto; PMID 7955460 n=18 in aperto; PMID 8329828 n=8 pilota). Il segnale comparativo piu forte (PMID 8329826, n=43) e un confronto randomizzato che in realta ha favorito l'ormone della crescita rispetto al GHRH sull'indice di altezza-SDS per eta ossea, quindi il GHRH era al massimo comparabile al GH solo alla dose piu elevata di 60 microg/kg. Lo studio intranasale (PMID 8329828) e essenzialmente uno studio NEGATIVO: nessun guadagno della velocita di crescita a 6 mesi, formazione di anticorpi in 3 su 8 e gli autori hanno respinto quella via. Lo studio sulla bassa statura idiopatica (PMID 7955460) ha mostrato una crescita di recupero in negativo dopo l'interruzione e un aumento di glucosio/insulina, attenuandone il beneficio. Il test diagnostico (PMID 2880720) presenta una sovrapposizione documentata di falsi positivi e falsi negativi, quindi un singolo test con GRF non diagnostica di per se la carenza di GH. I dati negli adulti/anziani (PMID 1379256) provengono da uno studio fisiologico di 14 giorni che mostra solo che GH/IGF-I possono essere aumentati a breve termine, NON da endpoint clinici come forza o funzione; quello studio ha usato dosi assolute in mg senza un peso corporeo riportato, quindi la sua dose per kg non puo essere derivata onestamente. Nei vari studi la sermorelina e stata generalmente ben tollerata, con i principali problemi riportati che sono stati l'aumento di glucosio/insulina con la somministrazione cronica, l'aumento del fosfato, la formazione di anticorpi anti-GHRH (in particolare per via intranasale) ed effetti locali specifici della via (starnuti/rinorrea/bruciore intranasali). Le reazioni nel sito di iniezione sottocutanea e il rossore sono comunemente citati per questa classe ma non sono stati quantificati in questi particolari abstract. Nessuno di questi e uno studio di efficacia moderno, adeguatamente potenziato e controllato con placebo.

Fonti

Dati di studi, solo per ricerca. Nessun protocollo umano stabilito.