SS-31

Effetti misurati: Nella coorte alla dose più alta (0.25 mg/kg/h), rispetto al placebo, il volume telediastolico del ventricolo sinistro è diminuito di 18 mL (P=0.009) e il volume telesistolico di 14 mL (P=0.005) al termine dell'infusione. I livelli plasmatici di picco si sono verificati al termine dell'infusione ed erano non rilevabili entro 24 ore; le variazioni di volume correlavano con la concentrazione plasmatica di picco. Le dosi più basse non hanno mostrato alcun effetto significativo.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso grave. Pressione sanguigna e frequenza cardiaca sono rimaste stabili in tutte le coorti.

Fonti: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Effetti misurati: Aumento dose-dipendente della distanza del cammino di 6 minuti (P=0.014 per il trend). Alla dose più alta, i partecipanti hanno camminato 64.5 m in più al giorno 5 rispetto a 20.4 m per il placebo (P=0.053); nell'analisi aggiustata il miglioramento è stato di 51.2 m rispetto a 3.0 m per il placebo (P=0.0297).

Effetti collaterali: Nessuna differenza significativa negli endpoint di sicurezza tra elamipretide e placebo; nessuna maggiore preoccupazione di sicurezza riportata.

Fonti: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Effetti misurati: Endpoint primario mancato: la distanza del cammino di 6 minuti era di 398.3 m con elamipretide rispetto a 378.5 m con placebo, una differenza di 19.8 m (95% CI -2.8 a 42.5; P=0.0833). Segnali secondari, nominalmente significativi: minore fatica totale (P=0.0006) e minore fatica durante le attività (P=0.0018) al PMM Symptom Assessment, oltre a miglioramenti su Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) e Patient Global Assessment (P=0.0421). Physician Global Assessment, Triple Timed Up and Go e accelerometria non hanno mostrato variazioni significative.

Effetti collaterali: Le reazioni nel sito di iniezione sono state l'evento avverso più comune (80%), per lo più lievi. Nessun evento avverso grave o decesso.

Fonti: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Effetti misurati: Endpoint primario mancato: la variazione del volume telesistolico del VS dal basale alla settimana 4 non differiva dal placebo (differenza delle medie 4 mg vs placebo -0.3 mL, 95% CI -4.6 a 4.0, P=0.90; 40 mg vs placebo +2.3 mL, 95% CI -1.9 a 6.5, P=0.28). Nessuna differenza significativa nella variazione di LVESV o LVEF tra il placebo e nessuna delle due dosi.

Effetti collaterali: I tassi di eventi avversi correlati al farmaco in studio erano simili in tutti e tre i gruppi; l'elamipretide è stato ben tollerato.

Fonti: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Effetti misurati: Tra chi ha completato (n=15), l'acuità visiva meglio corretta è migliorata di +4.6 lettere (P=0.0032) e la BCVA a bassa luminanza di +5.4 lettere (P=0.0245) dal basale alla settimana 24. L'area di atrofia geografica è comunque cresciuta (variazione trasformata con radice quadrata +0.14 mm tramite autofluorescenza del fondo, +0.13 mm tramite OCT). Questo era uno studio di fase 1 in aperto non controllato con la sicurezza come endpoint primario; i guadagni visivi erano esplorativi.

Effetti collaterali: Tutti i 19 partecipanti hanno avuto almeno un evento avverso non oculare, tutti lievi (73.7%) o moderati (26.3%); nessun evento avverso grave. Due si sono ritirati per eventi avversi (uno per conversione ad AMD neovascolare, uno per reazione intollerabile nel sito di iniezione).

Fonti: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Effetti misurati: Otto settimane di SS-31 hanno notevolmente invertito la disfunzione diastolica legata all'età nei topi anziani: il rapporto Ea/Aa (velocità protodiastolica-su-telediastolica dell'anulus mitralico) è aumentato e l'indice di performance miocardica è diminuito verso valori più giovanili, entrambi significativamente diversi dai controlli con soluzione fisiologica a 8 settimane. SS-31 ha anche normalizzato l'elevata perdita protonica mitocondriale, ridotto le ROS mitocondriali nei cardiomiociti, ridotto l'ossidazione delle proteine cardiache e aumentato la fosforilazione di cMyBP-C Ser282. Il beneficio era indipendente dallo shift dell'isoforma della titina e non si aggiungeva nei topi con catalasi mitocondriale (mCAT), indicando la ridotta stress ossidativo mitocondriale come meccanismo condiviso. Valori numerici specifici di Ea/Aa e MPI sono riportati nelle figure piuttosto che nel testo.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio (il comparatore erano topi anziani con infusione di soluzione fisiologica).

Fonti: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.