La ricerca in parole semplici

Tesamorelin

Che cos'è

Tesamorelina (nome commerciale Egrifta, in precedenza TH9507) e un analogo sintetico dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH). Stimola l'ipofisi a rilasciare l'ormone della crescita endogeno secondo un andamento pulsatile, che innalza IGF-1 e, nelle popolazioni studiate, riduce il grasso viscerale (addominale profondo) e il grasso epatico. E l'unico analogo del GHRH con studi di fase III completati sull'uomo, tutti nell'accumulo di grasso associato all'HIV.

Come è stato usato negli studi

Modello: Uomo, 412 pazienti con HIV in terapia antiretrovirale con accumulo di grasso addominale (86% maschi)
Studiato per: Lipodistrofia associata all'HIV / eccesso di grasso addominale viscerale
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Schema posologico: una volta al giorno
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: 26 settimane

Effetti misurati: Il tessuto adiposo viscerale (VAT) e diminuito del 15,2% con la tesamorelina rispetto a un aumento del 5,0% con il placebo (P<0,001). IGF-1 e aumentato dell'81,0% rispetto a un calo del 5,0% con il placebo (P<0,001). I trigliceridi sono scesi di 50 mg/dL rispetto a un aumento di 9 mg/dL con il placebo (P<0,001). Il rapporto colesterolo totale/HDL e diminuito di 0,31 rispetto a un aumento di 0,21 con il placebo.

Effetti collaterali: La frequenza complessiva degli eventi avversi non differiva significativamente tra i gruppi e non sono state osservate differenze significative nelle misure di glucosio o insulina. Un numero maggiore di pazienti trattati con tesamorelina si e ritirato a causa di un evento avverso rispetto ai pazienti con placebo (eventi specifici non dettagliati nel rapporto).

Fonti: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Modello: Uomo, 404 adulti con HIV in terapia antiretrovirale con accumulo di grasso centrale
Studiato per: Lipodistrofia associata all'HIV / eccesso di grasso addominale viscerale (con estensione di sicurezza di 6 mesi)
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Schema posologico: una volta al giorno
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: 12 mesi (fase di efficacia di 6 mesi piu estensione di 6 mesi)

Effetti misurati: A 6 mesi il VAT e diminuito del 10,9% (circa 21 cm2) rispetto allo 0,6% (circa 1 cm2) con il placebo (P<0,0001). Nei pazienti che hanno proseguito il farmaco per 12 mesi il VAT e diminuito di circa il 18% (P<0,001). Grasso del tronco, circonferenza vita e rapporto vita-fianchi sono tutti migliorati; IGF-1 e aumentato (P<0,001). I pazienti passati dalla tesamorelina al placebo hanno riaccumulato rapidamente il VAT, dimostrando che l'effetto non e duraturo dopo l'interruzione.

Effetti collaterali: Descritto come ben tollerato. Nessuna variazione significativa dei parametri glicemici durante la fase di efficacia. L'abstract non ha dettagliato gli eventi nel sito di iniezione o articolari.

Fonti: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Modello: Uomo, 806 pazienti con HIV in terapia antiretrovirale con eccesso di grasso addominale (543 tesamorelina, 263 placebo)
Studiato per: Lipodistrofia associata all'HIV / eccesso di grasso addominale viscerale
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Schema posologico: una volta al giorno
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: fase primaria di 26 settimane piu estensione di sicurezza di 26 settimane (52 settimane in totale)

Effetti misurati: Alla settimana 26 il VAT e diminuito di 24 cm2 con la tesamorelina rispetto a un aumento di 2 cm2 con il placebo (effetto del trattamento -15,4%). IGF-1 e aumentato di 108 ng/mL rispetto a -7 ng/mL con il placebo (P<0,001). I trigliceridi sono scesi di 37 mg/dL rispetto a un aumento di 6 mg/dL con il placebo. Alla settimana 52 il VAT era diminuito di circa 35 cm2 (-17,5%) nei pazienti che hanno proseguito il trattamento.

Effetti collaterali: Generalmente ben tollerato senza differenze clinicamente significative nei parametri glicemici alle settimane 26 e 52. Gli eventi nel sito di iniezione e articolari non sono stati dettagliati numericamente in questo rapporto.

Fonti: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Modello: Uomo, 50 uomini e donne con HIV trattati con antiretrovirali con accumulo di grasso addominale (48 hanno completato); BMI mediano 28,1 (tesamorelina) e 30,1 (placebo) kg/m2
Studiato per: Grasso viscerale piu grasso epatico nell'HIV
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Schema posologico: una volta al giorno
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: 6 mesi

Effetti misurati: Il VAT e diminuito di 34 cm2 con la tesamorelina rispetto a un aumento di 8 cm2 con il placebo (effetto netto del trattamento -42 cm2, P=0,005). Il grasso epatico (percentuale lipidi/acqua) e diminuito di una mediana del 2,0% rispetto a un aumento dello 0,9% con il placebo (netto -2,9%, P=0,003). La glicemia a digiuno e aumentata transitoriamente a 2 settimane ma si e normalizzata entro 6 mesi.

Effetti collaterali: Nessuna differenza significativa complessiva tra i gruppi. Ecchimosi nel sito di iniezione 36% vs 50% placebo; eritema 14% vs 9%; bruciore 11% vs 0%. Artralgia 14% vs 18% placebo; mialgia 11% vs 0%; parestesia 21% vs 5% placebo; iperglicemia 7% vs 9% placebo.

Fonti: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Modello: Uomo, 61 pazienti con HIV con steatosi epatica non alcolica (frazione di grasso epatico >=5%); 30 tesamorelina, 30 placebo; BMI basale 30,1 (tesamorelina) e 32,9 (placebo) kg/m2
Studiato per: Steatosi epatica non alcolica (NAFLD) associata all'HIV / grasso epatico e fibrosi
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Schema posologico: una volta al giorno
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: fase in cieco di 12 mesi (piu 6 mesi in aperto)

Effetti misurati: La frazione di grasso epatico e diminuita del 4,1% assoluto (IC 95% da -7,6 a -0,7, P=0,018), un calo relativo del 37% rispetto al basale (P=0,016). Il 35% dei pazienti con tesamorelina ha raggiunto una frazione di grasso epatico inferiore al 5% rispetto al 4% con il placebo (P=0,0069). La progressione della fibrosi si e verificata nel 10,5% con tesamorelina rispetto al 37,5% con il placebo (P=0,04).

Effetti collaterali: Piu disturbi localizzati nel sito di iniezione con tesamorelina (es. eritema 3 vs 0, bruciore 4 vs 1, altri disturbi nel sito 10 vs 1; ecchimosi 11 vs 11), nessuno giudicato grave. Iperglicemia 12 vs 11; le variazioni di glucosio e HbA1c erano comparabili tra i gruppi.

Fonti: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Modello: Animale / preclinico: maiali, ratti e cani (farmacologia e tossicologia non cliniche)
Studiato per: Profilazione farmacologica e di sicurezza dell'analogo del GHRH TH9507 (tesamorelina); stimolazione di GH/IGF-1
Dose: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Schema posologico: iniezioni singole e ripetute quotidiane (studi di tossicita subcronica)
Via di somministrazione: endovenosa e sottocutanea
Durata: fino a 4 mesi negli studi di tossicita subcronica

Effetti misurati: L'ormone della crescita plasmatico e IGF-1 sono aumentati marcatamente in maiali, ratti e cani. Un aumento significativo ma non correlato alla dose dell'incremento di peso corporeo si e verificato insieme alla risposta dei biomarcatori. L'emivita di eliminazione nei cani variava da circa 21 a 45 minuti.

Effetti collaterali: In caso di esposizione sostenuta a GH/IGF-1 sovrafisiologica, i cani hanno mostrato reperti avversi reversibili: alterazioni epatiche e renali, anemia, variazioni della chimica clinica ed effetti sul peso degli organi. Questi sono stati attribuiti alla farmacologia esagerata (GH/IGF-1 elevati), non a tossicita diretta.

Fonti: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Quanto sono solidi i dati

Forte per un unico impiego ristretto, debole per tutto il resto. La base di prove sull'uomo e insolitamente solida per un peptide: molteplici studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (Falutz NEJM 2007 con 412 pazienti, Falutz JCEM 2010 con 806 pazienti, piu RCT meccanicistici di Stanley) e un protocollo posologico per l'uomo consolidato e approvato dalle autorita regolatorie di 2 mg per via sottocutanea una volta al giorno (FDA Egrifta, 2010). Si tratta di un vero protocollo per l'uomo, a differenza della maggior parte dei peptidi da ricerca. L'avvertenza importante e che ognuno di questi studi era condotto su pazienti con HIV con accumulo di grasso associato alla terapia antiretrovirale; NON esiste alcuna prova da studi su adulti sani, sull'obesita generale o per uso nel bodybuilding/anti-invecchiamento, quindi qualsiasi impiego al di fuori del grasso associato all'HIV e non studiato e off-label. Gli studi di fase III (Falutz 2007/2010) erano finanziati dal produttore (Theratechnics/EMD Serono), un chiaro interesse di sponsorizzazione; gli studi Stanley JAMA 2014 e Lancet HIV 2019 erano in gran parte finanziati dal NIH e piu indipendenti. Un'avvertenza sulla conversione posologica: nessuno di questi articoli ha riportato il peso corporeo dei partecipanti in chilogrammi, ma solo il BMI (mediana approssimativamente 28-33 kg/m2), quindi i valori per kg qui riportati (~0,02 mg/kg/die) sono stime derivate da un peso rappresentativo di ~85-90 kg per queste coorti prevalentemente maschili e vanno letti come approssimativi, non come un valore stampato dagli articoli stessi. Segnali misurati coerenti tra gli studi: grasso viscerale in calo del ~15-18%, grasso epatico in calo del ~37%, IGF-1 in aumento sostanziale, trigliceridi in calo. Eventi avversi ricorrenti: reazioni nel sito di iniezione, artralgia/mialgia, parestesia ed elevazioni glicemiche transitorie o borderline (l'aumento di IGF-1 e la deriva glicemica sono conseguenze prevedibili dell'innalzamento del GH). I benefici si invertono dopo l'interruzione. Il lavoro preclinico di Ferdinandi 2007 e solo sugli animali e ha mostrato alterazioni reversibili a fegato/rene/anemia nei cani in caso di esposizione sostenuta a GH/IGF-1 elevati. Niente di tutto cio e una promessa terapeutica; e una sintesi di cio che gli studi hanno misurato.

Fonti

Dati di studi, solo per ricerca. Nessun protocollo umano stabilito.