CJC-1295 - Studiereferentie

Wat het is

CJC-1295 is een synthetische analoog van 30 aminozuren van het groeihormoon-vrijmakend hormoon (het actieve hGRH/GRF 1-29 fragment). Het bindt aan de hypofysaire GHRH-receptor en zorgt ervoor dat de klier groeihormoon (GH) afgeeft, wat op zijn beurt insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1) verhoogt. Vier aminozuursubstituties beschermen het tegen het enzym dipeptidylpeptidase-4, zodat het langer aanhoudt dan natuurlijk GHRH. Er bestaan twee verschillende vormen die niet verward mogen worden. (1) CJC-1295 MET DAC draagt een drug-affinity-complex (een maleimidopropionylgroep) dat zich na injectie covalent vasthecht aan een vrije thiolgroep op circulerend serumalbumine. Dit verlengt de plasmahalfwaardetijd van minuten tot ongeveer 6 tot 8 dagen, wat zorgt voor aanhoudende, niet-pulsatiele achtergrondstimulatie van GH en een doseringsschema van het type eenmaal per week. Dit is de vorm die werd gebruikt in de gepubliceerde studies van Teichman, Ionescu/Frohman en Alba en in het fundamentele rattenonderzoek van Jette. (2) CJC-1295 ZONDER DAC is dezelfde gemodificeerde GRF 1-29 sequentie maar zonder albumineanker, waardoor het kort werkt (minuten tot ongeveer 30 minuten) en zich gedraagt als sermoreline en een enkele GH-puls produceert. Er is geen gepubliceerde gecontroleerde studie bij mensen die de vorm zonder DAC isoleert; het onderstaande bewijs bij mensen betreft volledig de DAC-versie. CJC-1295 is geen goedgekeurd geneesmiddel, heeft geen vastgestelde therapeutische dosering voor mensen en wordt uitsluitend verkocht voor laboratoriumonderzoek. WADA verbiedt het in de sport.

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: Phase 1 farmacologische studie bij mensen bij gezonde volwassenen (leeftijd 21 tot 61); twee opeenvolgende studies, eerst enkele oplopende dosis en daarna meervoudige wekelijkse/tweewekelijkse dosering
Onderzocht voor: Getest als een langwerkend GH/IGF-1 secretagoog: kon de aan DAC verankerde GHRH-analoog aanhoudende stijgingen van GH en IGF-1 produceren bij gezonde mensen, en werd het verdragen
Dosis: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Dosering: Enkele oplopende doses in studie 1; vervolgens 2 of 3 herhaalde doses gegeven wekelijks of om de twee weken in studie 2
Toedieningsweg: Subcutane injectie
Duur: Follow-up periodes van 28 en 49 dagen over de twee studies

Gemeten effecten: Een enkele dosis verhoogde het gemiddelde plasma-GH 2- tot 10-voudig gedurende 6 dagen of meer en het gemiddelde IGF-1 1,5- tot 3-voudig gedurende 9 tot 11 dagen. De geschatte halfwaardetijd van CJC-1295 was 5,8 tot 8,1 dagen. Bij herhaalde dosering bleef het gemiddelde IGF-1 tot 28 dagen boven de uitgangswaarde. De effecten waren dosisafhankelijk

Bijwerkingen: Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd; de verbinding werd beschreven als veilig en relatief goed verdragen

Bronnen: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Model: Studie bij mensen bij gezonde mannen van 20 tot 40 jaar, met bloedafname gedurende de nacht (12 uur) met tussenpozen van 20 minuten om het GH-pulspatroon in kaart te brengen
Onderzocht voor: Getest of de continue achtergrondstimulatie van de langwerkende DAC-vorm het normale pulsatiele (pulsachtige) patroon van GH-afgifte opheft
Dosis: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Dosering: Enkele injectie; bemonstering uitgevoerd ongeveer 1 week later
Toedieningsweg: Subcutane injectie
Duur: Eén week tussen de dosis en de nachtelijke bemonsteringssessie

Gemeten effecten: De GH-pulsatiliteit bleef behouden: de pulsfrequentie en de pulsmagnitude waren ongewijzigd. Het dal (tussen de pulsen) GH steeg 7,5-voudig (P kleiner dan 0,0001), het totale gemiddelde GH steeg 46% (P kleiner dan 0,01) en IGF-1 steeg 45% (P kleiner dan 0,001). Het extra GH kwam dus van een hogere uitgangswaarde, niet van veranderde pulsen

Bijwerkingen: Er werden geen ongewenste voorvallen gerapporteerd in de samenvatting van deze studie

Bronnen: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Model: GHRH-knockout muis (GHRHKO, C57BL achtergrond), dieren die hun eigen GHRH missen; behandeling gestart op een leeftijd van 1 week en uitgevoerd gedurende 5 weken
Onderzocht voor: Getest of de DAC-vorm de normale groei kon herstellen bij muizen die geen GHRH kunnen aanmaken, en hoe de doseringsfrequentie het resultaat beïnvloedde
Dosis: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Dosering: Drie groepen gedoseerd met tussenpozen van elke 24 h, elke 48 h, of elke 72 h
Toedieningsweg: Subcutane injectie
Duur: 5 weken

Gemeten effecten: Dosering om de 24 h leverde een normaal lichaamsgewicht en lengte op. Dosering om de 48 h en om de 72 h gaf een hoger lichaamsgewicht en lengte dan placebo maar normaliseerde de groei niet volledig. De lengte van het dijbeen en het scheenbeen bleef normaal in de groepen van 24 h en 48 h. De relatieve magere massa en het subcutane vet waren normaal in alle behandelde groepen. De behandeling verhoogde het totale hypofysaire RNA en GH-mRNA, consistent met proliferatie van somatotrope cellen (GH-cellen)

Bijwerkingen: Er werden geen ongewenste voorvallen gerapporteerd in de samenvatting van deze studie

Bronnen: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Hoe solide zijn de gegevens

Eerlijke beoordeling: het bewijs bij mensen voor CJC-1295 is mager en in een vroeg stadium. Er zijn slechts twee kleine Phase 1 studies bij mensen, beide voor de DAC-vorm (langwerkend), beide deels geschreven door de ontwikkelaar ConjuChem en zijn medewerker L.A. Frohman, beide gepubliceerd in 2006, en geen van beide was een grote werkzaamheidsstudie. Ze maten farmacologische eindpunten (GH, IGF-1, pulspatroon, halfwaardetijd), geen klinisch voordeel, en rapporteerden alleen veiligheid op korte termijn bij gezonde vrijwilligers. De muisstudie van Alba en de rattenstudie van Jette zijn mechanistisch preklinisch werk, eveneens gelieerd aan de ontwikkelaar. Er zijn geen veiligheidsgegevens op lange termijn bij mensen, er bestaat geen goedgekeurde dosis voor mensen, en het langwerkende DAC-profiel (aanhoudende, niet-pulsatiele verhoging van GH) verschilt biologisch van het normale pulsatiele patroon van het lichaam, wat een theoretische veiligheidszorg is die niet op lange termijn bij mensen is onderzocht. Een aparte waarschuwing: een vroeg afgebroken klinisch programma (een verwante CJC-1295 formulering, CJC-1293) zou naar verluidt sterfgevallen in onderzoeken hebben gezien, hoewel dat niet is gedocumenteerd in deze peer-reviewed bronnen en hier niet is opgenomen. Belangrijk onderscheid: vrijwel alle gepubliceerde gegevens betreffen CJC-1295 MET DAC; de vorm zonder DAC (gemodificeerd GRF 1-29) heeft geen specifieke gecontroleerde studie bij mensen en wordt afgeleid uit de farmacologie van de sermoreline-klasse. De twee dosiscijfers bij mensen zijn zuiver (de artikelen rapporteren microg/kg rechtstreeks, dus geen omrekening of aanname op basis van lichaamsgewicht was nodig). De muisdosis is een vaste 2 microg per dier en kon niet naar per-kg worden omgerekend omdat het artikel geen lichaamsgewicht geeft; deze wordt gerapporteerd zoals gepubliceerd in plaats van geraden. Conclusie: een reëel, verifieerbaar signaal dat CJC-1295 GH en IGF-1 verhoogt bij mensen en dieren, maar de bewijsbasis is klein, oud, ontwikkelaar-gedreven, op korte termijn, en geen basis voor enige gezondheidsclaim.