Onderzoek in gewone taal

Sermorelin

Wat het is

Sermoreline (ook GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 of Geref genoemd) is een synthetisch peptide van 29 aminozuren dat de eerste 29 residuen van het menselijke groeihormoon-afgevende hormoon nabootst, het kortste fragment dat de hypofyse nog volledig stimuleert. Het bindt aan GHRH-receptoren op somatotrofen van de hypofyse en zet de eigen pulsatiele afgifte van groeihormoon (GH) door het lichaam in gang. Het werd historisch onderzocht en door de FDA goedgekeurd als diagnostisch middel om de GH-reserve van de hypofyse te testen en als behandeling om de groei te versnellen bij kinderen met GH-deficiëntie; kleinere studies testten het ook bij idiopathische kleine gestalte, bij oudere volwassenen en via de intranasale route.

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: Mens, prepuberale kinderen met GH-deficiëntie (n=110 ingeschreven, 86 evalueerbaar)
Onderzocht voor: Groeihormoondeficiëntie (behandeling om de lineaire groei te versnellen)
Dosis: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Dosering: eenmaal daags voor het slapengaan
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 12 maanden

Gemeten effecten: De gemiddelde lengtesnelheid steeg van 4,1 +/- 0,9 cm/jr bij aanvang naar 8,0 +/- 1,5 cm/jr na 6 maanden en 7,2 +/- 1,3 cm/jr na 12 maanden. 74% van de kinderen werd na 6 maanden geclassificeerd als goede responders. De progressie van de botleeftijd bleef proportioneel met de lengteleeftijd (verhouding 1,04 +/- 0,58 na 12 maanden), zonder overmatige IGF-I-aanmaak.

Bijwerkingen: Geen nadelige veranderingen in biochemische of hormonale panels, geen verandering in nuchtere glucose; over het geheel beschreven als goed verdragen (reacties op de injectieplaats niet gedetailleerd in het abstract).

Bronnen: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Model: Mens, prepuberale kinderen met idiopathische kleine gestalte (n=18; leeftijd 4,3-11,0 jr; 17 jongens, 1 meisje)
Onderzocht voor: Idiopathische kleine gestalte (lengte onder het 3e percentiel, piek-GH >20 mU/L, d.w.z. niet klassiek GH-deficiënt)
Dosis: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Dosering: tweemaal daags
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 12 maanden behandeling plus 12 maanden follow-up na behandeling

Gemeten effecten: De gemiddelde lengtesnelheid steeg van 4,8 cm/jr vóór de behandeling naar 7,2 cm/jr na 12 maanden (P=0,001); de gemiddelde voorspelde eindlengte nam met 3,4 cm toe. Langzamer groeiende kinderen reageerden sterker. Na het stoppen viel de groeisnelheid terug ('catch-down') naar het niveau van vóór de behandeling binnen 6-12 maanden.

Bijwerkingen: Nuchtere bloedglucose en insuline stegen tijdens de therapie. Geen reacties op de injectieplaats vermeld in het abstract.

Bronnen: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Model: Mens, prepuberale kinderen met GH-deficiëntie van hypothalame oorsprong (n=43; leeftijd 4,3-18,9 jr, gemiddeld 10,4 jr)
Onderzocht voor: Groeihormoondeficiëntie: directe groeivergelijking van GHRH(1-29)-NH2 versus groeihormoon (GH)
Dosis: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Dosering: GHRH gegeven als drie dagelijkse subcutane injecties; GH gegeven eenmaal daags
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 6 maanden

Gemeten effecten: De lengtesnelheid nam met 2 cm/jr of meer toe bij alle kinderen op 2 na. De snelheid was het laagst in de groep met laaggedoseerd GHRH; hooggedoseerd GHRH was vergelijkbaar met GH. Een toename van de lengte-SDS voor botleeftijd trad alleen op in de met GH behandelde groep, d.w.z. GH gaf een meetbaar voordeel op deze index. Laaggedoseerd GHRH liet een primingeffect zien op latere GH-responsen, terwijl GH-behandeling de later met GHRH gestimuleerde GH afzwakte.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gemeld in deze studie (het abstract gaf geen details over bijwerkingen).

Bronnen: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Model: Mens, kinderen/adolescenten geëvalueerd op kleine gestalte (n=131: 45 met idiopathische GHD, 86 zonder; plus 11 jongvolwassen vrijwilligers)
Onderzocht voor: Diagnostische GH-stimulatietest voor verdachte GH-deficiëntie (geen behandeling)
Dosis: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Dosering: enkele bolus
Toedieningsweg: intraveneus
Duur: enkele test, GH bemonsterd over 120 minuten

Gemeten effecten: Met een piek-GH-afkapwaarde van >10 ng/mL: 3 van de 86 niet-GHD-kinderen vielen onder de afkapwaarde (vals 'deficiënt'), en 11 van de 45 bekende GHD-kinderen overschreden deze (vals 'normaal'), wat aanzienlijke overlap en onvolmaakte testdiscriminatie aantoont. Bij GHD-patiënten daalde de piek-GH met toenemende leeftijd, en de met GRF gestimuleerde GH correleerde met nachtelijke GH-pieken. De auteurs concludeerden dat GRF-testen plus een basaal somatomedine-C (IGF-I)-niveau een veilige, handige screening is, maar dat soms aanvullende tests nodig zijn.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gemeld in deze studie.

Bronnen: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Model: Mens, kleine prepuberale kinderen met GH-deficiëntie (n=8)
Onderzocht voor: GH-deficiëntie: pilottest van de intranasale route (NEGATIEF/nul-resultaat in totaal)
Dosis: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Dosering: driemaal daags
Toedieningsweg: intranasaal
Duur: 6 maanden

Gemeten effecten: Op dag 1 lag de piek-GH tussen 10-85 mIU/L na dosering, maar de piekamplitudes waren na 6 weken en 6 maanden wisselend verminderd. De knemometrische (kortetermijn-) groeisnelheid steeg van 0,24 naar 0,48 mm/week na 6 weken (P=0,03) maar daalde daarna snel; de gemiddelde stadiometrische lengtesnelheid na 6 maanden liet GEEN toename zien. Anti-GHRH-antilichamen verschenen bij 3 van de 8 patiënten. De auteurs concludeerden dat intranasaal GHRH in deze vorm niet geschikt is voor kinderen.

Bijwerkingen: Lokale tolerantie alleen bij 1 patiënt goed; de meesten meldden niezen direct na insufflatie, rinorroe en milde slijmvliesirritatie. De behandeling werd bij 2 patiënten gestaakt.

Bronnen: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Model: Mens, gezonde niet-obese oudere mannen (n=10; gemiddelde leeftijd 68,0 jr) versus gezonde jonge mannen (n=9; gemiddeld 26,2 jr) als referentie
Onderzocht voor: Leeftijdgebonden daling van GH en IGF-I (of GHRH dit kan omkeren)
Dosis: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Dosering: tweemaal daags; de twee dosisniveaus gegeven in afzonderlijke blokken van 14 dagen, gescheiden door een uitwasperiode van 14 dagen
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 14 dagen per dosisniveau

Gemeten effecten: Hooggedoseerd GHRH verhoogde de gemiddelde 24-uurs GH (P<0,001) en IGF-I (P<0,005) bij oudere mannen significant; na de hooggedoseerde behandeling waren er geen significante GH/IGF-I-verschillen tussen de oudere en jonge mannen, d.w.z. de leeftijdgebonden daling werd over deze korte periode omgekeerd.

Bijwerkingen: GHRH had geen invloed op nuchtere glucose, urinaire C-peptide, bloeddruk of chemie/hematologieprofielen. Het serumfosfaat steeg tijdens de behandeling (P<0,05).

Bronnen: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Hoe solide zijn de gegevens

Het bewijs is volledig MENSELIJK, wat een sterk punt is, maar het is oud (1986-1996) en naar huidige maatstaven methodologisch bescheiden. De meeste behandelstudies zijn klein, open-label of enkelarmig zonder placeboarm (PMID 8772599 n=86 evalueerbaar, open-label; PMID 7955460 n=18 open-label; PMID 8329828 n=8 pilot). Het sterkste vergelijkende signaal (PMID 8329826, n=43) is een gerandomiseerde vergelijking die op de index van botleeftijd-lengte-SDS feitelijk groeihormoon boven GHRH bevoordeelde, dus GHRH was hooguit vergelijkbaar met GH en alleen bij de hogere dosis van 60 microg/kg. De intranasale studie (PMID 8329828) is in wezen een NEGATIEVE studie: geen winst in lengtesnelheid over 6 maanden, antilichaamvorming bij 3 van 8, en de auteurs verwierpen die route. De studie bij idiopathische kleine gestalte (PMID 7955460) liet na het stoppen inhaalvermindering van de groei en stijgende glucose/insuline zien, wat het voordeel tempert. De diagnostische test (PMID 2880720) heeft gedocumenteerde overlap van fout-positieve en fout-negatieve uitslagen, dus een enkele GRF-test stelt op zichzelf geen GHD vast. De gegevens bij volwassenen/veroudering (PMID 1379256) betreffen een fysiologiestudie van 14 dagen die alleen aantoont dat GH/IGF-I op korte termijn verhoogd kunnen worden, NIET klinische eindpunten zoals kracht of functie; die studie gebruikte absolute mg-doses zonder gerapporteerd lichaamsgewicht, zodat de dosis per kg niet eerlijk afgeleid kan worden. In alle studies werd sermoreline over het algemeen goed verdragen, waarbij de belangrijkste gemelde problemen stijgende glucose/insuline bij chronische dosering, verhoogd fosfaat, anti-GHRH-antilichaamvorming (met name intranasaal) en route-specifieke lokale effecten (intranasaal niezen/rinorroe/branden) waren. Reacties op de subcutane injectieplaats en blozen worden vaak voor deze klasse genoemd, maar werden in deze specifieke abstracts niet gekwantificeerd. Geen van deze zijn moderne, adequaat gepowerde, placebogecontroleerde effectiviteitsstudies.

Bronnen

Studiegegevens, alleen voor onderzoek. Geen vastgesteld humaan protocol.