Onderzoek in gewone taal

Tesamorelin

Wat het is

Tesamoreline (handelsnaam Egrifta, voorheen TH9507) is een synthetisch analoog van groeihormoon-vrijmakend hormoon (GHRH). Het stimuleert de hypofyse om het lichaamseigen groeihormoon in een pulsatiel patroon vrij te geven, wat IGF-1 verhoogt en, in de bestudeerde populaties, visceraal (diep abdominaal) vet en levervet vermindert. Het is het enige GHRH-analoog met voltooide fase III-studies bij mensen, alle bij HIV-geassocieerde vetophoping.

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: Mens, 412 HIV-patiënten op antiretrovirale therapie met abdominale vetophoping (86% man)
Onderzocht voor: HIV-geassocieerde lipodystrofie / overtollig visceraal abdominaal vet
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Dosering: eenmaal daags
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 26 weken

Gemeten effecten: Visceraal vetweefsel (VAT) daalde met 15,2% bij tesamoreline versus een stijging van 5,0% met placebo (P<0,001). IGF-1 steeg met 81,0% versus een daling van 5,0% op placebo (P<0,001). Triglyceriden daalden met 50 mg/dL versus een stijging van 9 mg/dL op placebo (P<0,001). De verhouding totaal-cholesterol-tot-HDL daalde met 0,31 versus een stijging van 0,21 op placebo.

Bijwerkingen: De algehele frequentie van bijwerkingen verschilde niet significant tussen de groepen, en er werden geen significante verschillen gezien in glucose- of insulinemetingen. Meer met tesamoreline behandelde patiënten stopten vanwege een bijwerking dan placebopatiënten (specifieke voorvallen niet gespecificeerd in het rapport).

Bronnen: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Model: Mens, 404 volwassen HIV-patiënten op antiretrovirale therapie met centrale vetophoping
Onderzocht voor: HIV-geassocieerde lipodystrofie / overtollig visceraal abdominaal vet (met 6 maanden veiligheidsverlenging)
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dosering: eenmaal daags
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 12 maanden (6 maanden werkzaamheidsfase plus 6 maanden verlenging)

Gemeten effecten: Na 6 maanden daalde VAT met 10,9% (ongeveer 21 cm2) versus 0,6% (ongeveer 1 cm2) op placebo (P<0,0001). Bij patiënten die 12 maanden op het medicijn bleven, daalde VAT met ongeveer 18% (P<0,001). Rompvet, tailleomtrek en taille-heupverhouding verbeterden allemaal; IGF-1 steeg (P<0,001). Patiënten die van tesamoreline naar placebo overstapten, hoopten snel opnieuw VAT op, wat aantoont dat het effect na stopzetting niet duurzaam is.

Bijwerkingen: Beschreven als goed verdragen. Geen significante verandering in glucoseparameters tijdens de werkzaamheidsfase. Het abstract specificeerde geen injectieplaats- of gewrichtsvoorvallen.

Bronnen: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Model: Mens, 806 HIV-patiënten op antiretrovirale therapie met overtollig abdominaal vet (543 tesamoreline, 263 placebo)
Onderzocht voor: HIV-geassocieerde lipodystrofie / overtollig visceraal abdominaal vet
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dosering: eenmaal daags
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 26 weken primaire fase plus 26 weken veiligheidsverlenging (52 weken totaal)

Gemeten effecten: In week 26 daalde VAT met 24 cm2 bij tesamoreline versus een stijging van 2 cm2 op placebo (behandelingseffect -15,4%). IGF-1 steeg met 108 ng/mL versus -7 ng/mL op placebo (P<0,001). Triglyceriden daalden met 37 mg/dL versus een stijging van 6 mg/dL op placebo. Tegen week 52 was VAT met ongeveer 35 cm2 gedaald (-17,5%) bij patiënten die de behandeling voortzetten.

Bijwerkingen: Over het algemeen goed verdragen zonder klinisch betekenisvolle verschillen in glucoseparameters in week 26 en 52. Injectieplaats- en gewrichtsvoorvallen werden in dit rapport niet numeriek gedetailleerd.

Bronnen: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Model: Mens, 50 met antiretrovirale therapie behandelde HIV-mannen en -vrouwen met abdominale vetophoping (48 voltooid); mediane BMI 28,1 (tesamoreline) en 30,1 (placebo) kg/m2
Onderzocht voor: Visceraal vet plus lever- (hepatisch) vet bij HIV
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dosering: eenmaal daags
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 6 maanden

Gemeten effecten: VAT daalde met 34 cm2 bij tesamoreline versus een stijging van 8 cm2 op placebo (netto behandelingseffect -42 cm2, P=0,005). Levervet (lipide-tot-water percentage) daalde met een mediaan van 2,0% versus een stijging van 0,9% op placebo (netto -2,9%, P=0,003). Nuchtere glucose steeg voorbijgaand na 2 weken maar normaliseerde tegen 6 maanden.

Bijwerkingen: Geen significant verschil tussen de groepen in het algemeen. Blauwe plekken op de injectieplaats 36% versus 50% placebo; erytheem 14% versus 9%; stekend gevoel 11% versus 0%. Artralgie 14% versus 18% placebo; myalgie 11% versus 0%; paresthesie 21% versus 5% placebo; hyperglykemie 7% versus 9% placebo.

Bronnen: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Model: Mens, 61 HIV-patiënten met niet-alcoholische leververvetting (hepatische vetfractie >=5%); 30 tesamoreline, 30 placebo; uitgangs-BMI 30,1 (tesamoreline) en 32,9 (placebo) kg/m2
Onderzocht voor: HIV-geassocieerde niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) / levervet en fibrose
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dosering: eenmaal daags
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 12 maanden geblindeerde fase (plus 6 maanden open-label)

Gemeten effecten: De hepatische vetfractie daalde met 4,1% absoluut (95% CI -7,6 tot -0,7, P=0,018), een relatieve daling van 37% ten opzichte van de uitgangswaarde (P=0,016). 35% van de tesamoreline-patiënten bereikte een hepatische vetfractie onder 5% versus 4% op placebo (P=0,0069). Fibroseprogressie trad op bij 10,5% op tesamoreline versus 37,5% op placebo (P=0,04).

Bijwerkingen: Meer gelokaliseerde injectieplaatsklachten bij tesamoreline (bijv. erytheem 3 versus 0, stekend gevoel 4 versus 1, overige plaatsklachten 10 versus 1; blauwe plekken 11 versus 11), geen daarvan beoordeeld als ernstig. Hyperglykemie 12 versus 11; veranderingen in glucose en HbA1c waren vergelijkbaar tussen de groepen.

Bronnen: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Model: Dier / preklinisch: varkens, ratten en honden (niet-klinische farmacologie en toxicologie)
Onderzocht voor: Farmacologie en veiligheidsprofilering van het GHRH-analoog TH9507 (tesamoreline); GH/IGF-1-stimulatie
Dosis: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Dosering: enkele en herhaalde dagelijkse injecties (subchronische toxiciteitsstudies)
Toedieningsweg: intraveneus en subcutaan
Duur: tot 4 maanden in subchronische toxiciteitsstudies

Gemeten effecten: Plasma-groeihormoon en IGF-1 stegen aanzienlijk bij varkens, ratten en honden. Een significante maar niet dosisgerelateerde toename in lichaamsgewichtstoename trad op naast de biomarkerrespons. De eliminatiehalfwaardetijd bij honden varieerde van ongeveer 21 tot 45 minuten.

Bijwerkingen: Bij aanhoudende suprafysiologische GH/IGF-1-blootstelling vertoonden honden omkeerbare ongunstige bevindingen: lever- en nierveranderingen, anemie, klinisch-chemische verschuivingen en effecten op orgaangewicht. Deze werden toegeschreven aan de overdreven farmacologie (hoog GH/IGF-1), niet aan directe toxiciteit.

Bronnen: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Hoe solide zijn de gegevens

Sterk voor een nauw omschreven gebruik, zwak voor al het overige. De bewijsbasis bij mensen is ongewoon solide voor een peptide: meerdere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (Falutz NEJM 2007 met 412 patiënten, Falutz JCEM 2010 met 806 patiënten, plus mechanistische RCT van Stanley) en een gevestigd, door de toezichthouder goedgekeurd doseringsprotocol bij mensen van 2 mg subcutaan eenmaal daags (FDA Egrifta, 2010). Dat is een echt humaan protocol, anders dan de meeste onderzoekspeptiden. De belangrijke kanttekening is dat elk van deze studies werd uitgevoerd bij HIV-patiënten met antiretroviraal geassocieerde vetophoping; er is GEEN studiebewijs bij gezonde volwassenen, bij algemene obesitas, of voor bodybuilding/anti-aging gebruik, dus elk gebruik buiten HIV-geassocieerd vet is onbestudeerd en off-label. De fase III-studies (Falutz 2007/2010) werden gefinancierd door de fabrikant (Theratechnics/EMD Serono), een duidelijk sponsorbelang; de Stanley JAMA 2014- en Lancet HIV 2019-studies werden grotendeels door de NIH gefinancierd en waren onafhankelijker. Een kanttekening bij de doseringsomrekening: geen van deze artikelen rapporteerde het lichaamsgewicht van de deelnemers in kilogram, alleen BMI (mediaan ruwweg 28-33 kg/m2), dus de cijfers per kg hier (~0,02 mg/kg/dag) zijn schattingen afgeleid van een representatief gewicht van ~85-90 kg voor deze overwegend mannelijke cohorten en moeten als benaderend worden gelezen, niet als een cijfer dat de artikelen zelf afdrukten. Consistente gemeten signalen over de studies heen: visceraal vet omlaag ~15-18%, levervet omlaag ~37%, IGF-1 aanzienlijk omhoog, triglyceriden omlaag. Terugkerende bijwerkingen: injectieplaatsreacties, artralgie/myalgie, paresthesie, en voorbijgaande of grenswaarde-glucoseverhogingen (IGF-1-stijgingen en glucoseverschuiving zijn voorspelbare gevolgen van het verhogen van GH). Voordelen keren om na stopzetting. Het preklinische werk van Ferdinandi 2007 is uitsluitend bij dieren en toonde omkeerbare lever-/nier-/anemiebevindingen bij honden bij aanhoudend hoge GH/IGF-1-blootstelling aan. Niets hiervan is een therapeutische belofte; het is een samenvatting van wat de studies hebben gemeten.

Bronnen

Studiegegevens, alleen voor onderzoek. Geen vastgesteld humaan protocol.