AOD-9604 to syntetyczny peptyd oparty na regionie C-końcowym ludzkiego hormonu wzrostu (reszty 177-191) z dodaną N-końcową tyrozyną, łącznie 16 aminokwasów. Został opracowany w latach 90. XX wieku na Monash University, aby wyizolować lipolityczne właściwości hGH bez związanych ze wzrostem i diabetogennych efektów pełnego hormonu.

Jaka jest sekwencja aminokwasowa AOD-9604?

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe, z obecnym wewnątrzcząsteczkowym mostkiem dwusiarczkowym pomiędzy dwiema resztami cysteiny.

Dlaczego AOD-9604 nie podnosi IGF-1 tak jak hGH?

W opisanych modelach in vitro i zwierzęcych AOD-9604 nie wykazywał wiązania z receptorem hormonu wzrostu ani zależnej od receptora proliferacji, a badania kliniczne nie zaraportowały istotnej różnicy w IGF-1. FDA zauważa, że cel molekularny i mechanizm pozostają nieznane, więc brak efektów insulinooporności lub wzrostu tkanek należy odczytywać jako obserwacje zależne od modelu, a nie udowodnioną ogólną właściwość.

Co wykazały badania kliniczne?

Rozwój prowadzony przez Metabolic Pharmaceuticals obejmował randomizowane badania kontrolowane. 12-tygodniowe badanie fazy 2 zaraportowało większą średnią utratę masy ciała niż placebo, ale większe 24-tygodniowe badanie OPTIONS (536 uczestników) nie wykazało statystycznie istotnej utraty masy ciała w porównaniu z placebo przy testowanych dawkach, a rozwój jako środka terapeutycznego na otyłość został przerwany około 2007 roku. Są to dawne wyniki kliniczne, a nie zalecenie dotyczące dawkowania.

Jak bezpieczny był AOD-9604 w badaniach?

We wszystkich kontrolowanych badaniach finansowanych przez sponsora (około 893 osób, droga doustna lub dożylna) zaraportowany profil zdarzeń niepożądanych był podobny do placebo, bez zaraportowanych statystycznie istotnych różnic w doustnym teście tolerancji glukozy lub IGF-1; insulinooporność nie została bezpośrednio wykluczona. FDA uznaje dane za ograniczone, zauważa niejasną przyczynowość niektórych poważnych zdarzeń oraz potencjalną immunogenność i wskazuje, że nie ma danych dotyczących ekspozycji podskórnej lub przezskórnej u ludzi. Bezpieczeństwo w warunkach badania nie jest zatwierdzeniem do stosowania u ludzi.

Jaki jest status regulacyjny AOD-9604?

AOD-9604 nie posiada pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w UE jako produkt leczniczy. Pewna firma uzyskała samodzielnie potwierdzoną opinię GRAS (Generally Recognized As Safe, ogólnie uznany za bezpieczny) dla niego jako składnika żywności; FDA nie wydała orzeczenia GRAS, a substancja nie znajduje się w rejestrze powiadomień GRAS FDA. GRAS jest w każdym razie klasyfikacją bezpieczeństwa żywności, a nie zatwierdzeniem terapeutycznym. Jest przeznaczony wyłącznie do celów badawczych, nie do stosowania u ludzi.

Jaki jest status WADA dla AOD-9604?

AOD-9604 znajduje się na Liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej w kategorii hormonów peptydowych, czynników wzrostu, substancji pokrewnych i mimetyków (klasa S2). Jest to istotne dla badaczy w kontekstach medycyny sportowej lub fizjologii wysiłku.

Czym AOD-9604 różni się od hGH pełnej długości?

AOD-9604 to fragment C-końcowy o długości 16 aminokwasów, podczas gdy hGH to hormon o długości 191 aminokwasów. W opisanych modelach AOD-9604 nie wiązał ani nie aktywował receptora hormonu wzrostu i był związany z lipolizą, ale nie z podwyższeniem IGF-1. Wyniki te zmotywowały jego badanie jako sondy metabolizmu tłuszczu, choć FDA zauważa, że jego cel molekularny jest nieznany, więc izolacji szlaku nie można zakładać.

Co wiadomo o AOD-9604 w badaniach nad chrząstką?

W przedklinicznym króliczym modelu choroby zwyrodnieniowej stawów indukowanej kolagenazą dostawowe podanie AOD-9604 było związane z poprawioną regeneracją chrząstki w porównaniu z grupami kontrolnymi leczonymi solą fizjologiczną, a połączenie z kwasem hialuronowym działało lepiej niż którakolwiek z substancji osobno (Kwon i Park, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015). Są to badania przedkliniczne; brakuje kontrolowanych badań nad chrząstką u ludzi.

Jakie dawki badawcze pojawiają się w literaturze?

12-tygodniowe badanie fazy 2 nad otyłością testowało dawki doustne 1, 5, 10, 20 i 30 mg na dobę, a większe badanie OPTIONS testowało 0,25, 0,5 i 1 mg na dobę; żadne nie wykazało przekonującej skuteczności przy testowanych dawkach. Nie istnieje zatwierdzony protokół stosowania klinicznego, a zgłaszane przez społeczność wartości iniekcji są niezweryfikowane i nie stanowią zalecenia.

Jak powinienem sprawdzać czystość i tożsamość AOD-9604?

Nie ma jednej gwarantowanej wartości. Poproś o swoisty dla partii Certyfikat Analizy i sprawdź wynik czystości HPLC, wynik tożsamości MS oraz podany zakres testów dla danej partii na naszej stronie /coa. Sama czystość powierzchni piku HPLC nie ustala tożsamości, zawartości ani statusu zanieczyszczeń.

Jak przechowuje się AOD-9604?

Warunki przechowywania powinny być zgodne ze swoistą dla partii, zwalidowaną dokumentacją stabilności, a nie ze stałą regułą.

Czy istnieją dowody u ludzi, że AOD-9604 powoduje utratę masy ciała?

Nie w sposób przekonujący. 12-tygodniowe badanie sugerowało różnicę w porównaniu z placebo, ale większe badanie OPTIONS nie wykazało statystycznie istotnej utraty masy ciała przy testowanych dawkach, a program dotyczący otyłości został przerwany. Badania scharakteryzowały sygnały bezpieczeństwa, a nie ustaliły skuteczność kliniczną.

Jak mogę zweryfikować jakość AOD-9604 przed zakupem?

Poproś o swoisty dla partii Certyfikat Analizy i potwierdź, że czystość HPLC, tożsamość MS i numer partii są zgodne z otrzymaną fiolką. Niezależne testowanie przez stronę trzecią (dla naszych partii Janoshik) jest bardziej pouczające niż ogólne zapewnienie.

Czy zakup AOD-9604 jest legalny?

AOD-9604 nie posiada pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w UE jako produkt leczniczy, a jego wpis na listę WADA S2 ma znaczenie w kontekstach sportowych. Etykieta do użytku badawczego sama w sobie nie ustanawia legalnej sprzedaży: klasyfikacja i legalność zależą od prezentacji, przeznaczenia i prawa krajowego oraz różnią się w zależności od jurysdykcji, i produkt nie jest przeznaczony do stosowania u ludzi. Potwierdź stan prawny w odpowiednim organie krajowym i zasięgnij fachowej porady.

AOD-9604: Co badacze powinni wiedzieć o tym fragmencie hGH

Q: Jaki mechanizm opisano dla jego efektu lipolitycznego?

Wczesna hipoteza z modelu mysiego wiązała jego przewlekłe efekty z sygnalizacją adrenergiczną beta-3. Heffernan i wsp. (2001, Endocrinology, PMID 11713213) zaraportowali, że u myszy z nokautem beta-3 przewlekły efekt lipolityczny był nieobecny, podczas gdy ostry wydatek energetyczny i utlenianie tłuszczu utrzymywały się, i wywnioskowali, że działanie nie było pośredniczone bezpośrednio przez receptory beta-3. FDA stwierdza, że cel molekularny i mechanizm pozostają nieznane, więc są to wyniki z modelu zwierzęcego, a nie fakty dotyczące ludzi.

AOD-9604 to syntetyczny peptyd wywodzący się z aminokwasów 177-191 ludzkiego hormonu wzrostu (hGH). Nazwa pochodzi od "Anti-Obesity Drug 9604". Został opracowany w latach 90. XX wieku na Monash University w Melbourne, z myślą o wyizolowaniu lipolitycznych efektów hGH bez wywoływania związanych ze wzrostem i diabetogennych działań niepożądanych pełnego hormonu.

AOD-9604metabolic

Zmodyfikowany fragment hGH (177-191) badany w kontekście metabolizmu tłuszczów i lipolizy. Oddziałuje z receptorami beta-3 adrenergicznymi bez efektów wzrostowych.

Struktura i pochodzenie

Sekwencja aminokwasowa AOD-9604 to:

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe

AOD-9604 składa się z 16 aminokwasów: reszt 177-191 z regionu C-końcowego hGH oraz reszty tyrozyny na N-końcu, dodanej dla stabilizacji. Mostek dwusiarczkowy pomiędzy dwiema resztami cysteiny (pozycje 7 i 14) jest niezbędny dla aktywności biologicznej.

Istotne jest to, czego temu fragmentowi brakuje: w AOD-9604 nie ma miejsca wiązania 2 receptora hGH. Oznacza to, że peptyd nie może dimeryzować i aktywować receptora w taki sposób, jak robi to pełnej długości hGH. Ta właściwość strukturalna wyjaśnia, dlaczego AOD-9604 nie zwiększa IGF-1, nie wywołuje insulinooporności i nie pobudza wzrostu tkanek.

Mechanizm działania

Efekt lipolityczny AOD-9604 działa poprzez receptory adrenergiczne beta-3 na adipocytach. Kaskada sygnałowa prowadzi do podwyższenia wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP, co z kolei stymuluje rozkład tłuszczu (lipoliza) i hamuje powstawanie nowego tłuszczu (lipogeneza).

U myszy z nokautem receptora beta-3 przewlekły efekt lipolityczny był nieobecny, podczas gdy ostry wydatek energetyczny i utlenianie tłuszczu utrzymywały się, a autorzy wywnioskowali, że działanie nie było pośredniczone bezpośrednio przez receptory beta-3 (Heffernan i wsp., 2001, Endocrinology, PMID 11713213). Dokładny mechanizm molekularny pozostaje nieznany.

Selektywne działanie

AOD-9604 został zaprojektowany, aby wyizolować właściwości metabolizowania tłuszczu hGH. W opisanych badaniach nie wpływał on istotnie na poziom glukozy we krwi, wrażliwość na insulinę ani poziomy IGF-1; szersze wnioski dotyczące tych efektów są zależne od modelu.

Badania kliniczne

Rozwój kliniczny AOD-9604 był prowadzony przez Metabolic Pharmaceuticals (Australia). Łącznie przeprowadzono sześć randomizowanych, kontrolowanych badań.

Badanie fazy II (12 tygodni)

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu osoby otrzymujące 1 mg/dobę AOD-9604 straciły średnio 2,6 kg masy ciała, w porównaniu z 0,8 kg w grupie placebo. Zaobserwowano również poprawę profilu cholesterolu. Profil bezpieczeństwa był bez zastrzeżeń.

Badanie fazy IIb (24 tygodnie, badanie OPTIONS)

Większe badanie OPTIONS objęło 536 osób z otyłością i testowało niższe dawki niż badanie fazy II. Wynik: przy wybranych dawkach nie udało się wykazać statystycznie istotnej utraty masy ciała w porównaniu z placebo. Metabolic Pharmaceuticals zaprzestało rozwoju jako środka terapeutycznego na otyłość w 2007 roku.

Interpretacja wyników badań

Dane kliniczne pokazują wyraźny wzorzec: AOD-9604 był dobrze tolerowany w badaniach (około 893 osób w sześciu kontrolowanych badaniach), ale jego skuteczność jako doustnego leku na otyłość w testowanych dawkach nie była przekonująca. Nie oznacza to, że peptyd jest biologicznie nieaktywny, a raczej że wybrana metoda podawania i dawkowanie były niewystarczające do zatwierdzenia klinicznego.

Profil bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa AOD-9604 są niezwykle obszerne jak na peptyd badawczy. We wszystkich sześciu badaniach klinicznych (faza I, IIa i IIb) obejmujących około 893 osób zaraportowano, co następuje:

Brak zmian w glukozie na czczo lub tolerancji glukozy
Brak wpływu na wrażliwość na insulinę
Brak podwyższenia IGF-1
Brak supresji osi podwzgórzowo-przysadkowej
Brak wpływu na funkcję tarczycy lub hormony rozrodcze
Profil zdarzeń niepożądanych nieodróżnialny od placebo (Stier i wsp., Journal of Endocrinology and Metabolism)

Status GRAS

Pewna firma uzyskała samodzielnie potwierdzoną opinię GRAS (Generally Recognized As Safe, ogólnie uznany za bezpieczny) dla AOD-9604 jako składnika żywności; amerykańska FDA nie wydała orzeczenia GRAS, a substancja nie znajduje się w rejestrze powiadomień GRAS FDA. Ważne: GRAS nie oznacza zatwierdzenia terapeutycznego, jest wyłącznie klasyfikacją bezpieczeństwa żywności.

Zainteresowanie naprawą chrząstki

AOD-9604 był omawiany w kontekście preparatów do naprawy chrząstki, na podstawie przedklinicznych danych o regeneracji chrząstki wraz z profilem bezpieczeństwa z badań. Nie jest to pozwolenie na dopuszczenie do obrotu jako leku.

Status WADA

AOD-9604 znajduje się na Liście substancji i metod zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej (WADA) w kategorii "Hormony peptydowe, czynniki wzrostu, substancje pokrewne i mimetyki" (klasa S2). Jest to istotne dla badaczy pracujących w kontekstach medycyny sportowej lub fizjologii wysiłku.

AOD-9604 vs. hGH pełnej długości

Właściwość	AOD-9604	hGH (pełnej długości)
Struktura	16 aminokwasów (fragment C-końcowy)	191 aminokwasów
Lipoliza	Tak (poprzez receptory beta-3)	Tak
Podwyższenie IGF-1	Nie	Tak
Insulinooporność	Nie	Tak (efekt diabetogenny)
Wzrost tkanek	Nie	Tak
Dimeryzacja receptora	Nie (brak miejsca wiązania 2)	Tak

Struktura

AOD-9604: 16 aminokwasów (fragment C-końcowy)
hGH (pełnej długości): 191 aminokwasów

Lipoliza

AOD-9604: Tak (poprzez receptory beta-3)
hGH (pełnej długości): Tak

Podwyższenie IGF-1

AOD-9604: Nie
hGH (pełnej długości): Tak

Insulinooporność

AOD-9604: Nie
hGH (pełnej długości): Tak (efekt diabetogenny)

Wzrost tkanek

AOD-9604: Nie
hGH (pełnej długości): Tak

Dimeryzacja receptora

AOD-9604: Nie (brak miejsca wiązania 2)
hGH (pełnej długości): Tak

Kluczowa różnica: AOD-9604 oddziela efekt lipolityczny od pozostałych działań hGH. Do celów badawczych jest to istotne, ponieważ pozwala badać szlaki metabolizmu tłuszczu bez zakłócających efektów wzrostu i metabolizmu glukozy.

Badania nad chrząstką

Mniej znanym polem badawczym dla AOD-9604 jest regeneracja chrząstki. W króliczym modelu choroby zwyrodnieniowej stawów (indukowanej kolagenazą) dostawowe wstrzyknięcie AOD-9604 wykazało poprawioną regenerację chrząstki w porównaniu z nieleczonymi grupami kontrolnymi (Annu Clin Lab Sci, 2015).

Połączenie AOD-9604 z kwasem hialuronowym (HA) dawało w tym modelu lepsze wyniki niż którakolwiek z substancji osobno. Autorzy sugerują efekt synergiczny: HA chroni chondrocyty, podczas gdy AOD-9604 stymuluje produkcję proteoglikanów i kolagenu w komórkach chrząstki.

Mechanistycznie dane sugerują, że AOD-9604 naśladuje kaskady rozwojowe, które prowadzą do odtworzenia struktur chrząstki stawowej. To, czy ten efekt przekłada się na ludzkie stawy, jest przedmiotem trwających badań.

Status badań nad chrząstką

Badania nad chrząstką z udziałem AOD-9604 znajdują się na etapie przedklinicznym. Wyniki są obiecujące, ale brakuje kontrolowanych badań na ludziach. AOD-9604 nie posiada pozwolenia TGA na dopuszczenie do obrotu jako leku i nie figuruje w Australijskim Rejestrze Wyrobów Terapeutycznych.

Jakość i pozyskiwanie

Testowanie czystości

W przypadku AOD-9604 klasy badawczej sprawdź swoistą dla partii czystość HPLC i tożsamość MS na aktualnym Certyfikacie Analizy (/coa), zamiast polegać na stałej wartości. W PeptidesDirect każda partia jest niezależnie testowana przez Janoshik Analytical.

Kompletny Certyfikat Analizy (COA) dla AOD-9604 musi zawierać: analizę czystości HPLC, spektrometrię mas w celu potwierdzenia tożsamości, zawartość peptydu, wilgotność resztkową oraz oznaczenie przeciwjonu.

Przechowywanie

Przechowuj AOD-9604 jako liofilizowany proszek w temperaturze -20 °C. Po rekonstytucji trzymaj w lodówce w temperaturze 2-8 °C i zużyj w ciągu 2-4 tygodni.

Wysyłka w UE: PeptidesDirect wysyła z terenu UE. W przypadku dostaw na terenie UE brak opłat celnych lub importowych, dostawa w 2-3 dni robocze ze śledzeniem przesyłki.

Najczęściej zadawane pytania

Zamów AOD-9604

Badacze pozyskujący AOD-9604 powinni szukać niezależnego testowania czystości, wysyłki w UE oraz przejrzystych danych analitycznych.