Kombinacja CJC-1295/Ipamorelin: przegląd badań i tło

Kombinacja CJC-1295 i Ipamorelinu należy do najczęściej dyskutowanych stacków peptydowych w badaniach nad GH. Oba peptydy stymulują uwalnianie hormonu wzrostu, ale poprzez różne systemy receptorowe. Ten komplementarny mechanizm jest powodem często podawanym za łączeniem ich w parę: kontrolowane badania dokładnie tej mieszanki jednak nie istnieją, a większość poniższych dowodów pochodzi z badań poszczególnych peptydów lub z powiązanych badań nad GHRH w połączeniu z GHRP.

Niniejszy artykuł podsumowuje dostępne dane: mechanizmy działania, różnice farmakokinetyczne, dane o synergii oraz profile bezpieczeństwa obu peptydów.

CJC-1295 (No-DAC)/Ipamorelingrowth

Mieszanka hormonow wzrostu 2-w-1: CJC-1295 no-DAC (Modified GRF 1-29, 5 mg) + Ipamorelin (5 mg) w jednej fiolce. Skladnik CJC-1295 to krotkodzialajacy wariant bez DAC (okres polowicznego rozpadu okolo 30 minut), nie dlugodzialajaca forma DAC. Stymuluje naturalne uwalnianie GH dwoma roznymi szlakami.

CJC-1295: analog GHRH o przedłużonym działaniu

CJC-1295 to syntetyczny analog hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH). Składa się z pierwszych 29 aminokwasów naturalnego GHRH z czterema podstawieniami aminokwasowymi, które nadają odporność na degradację przez dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4).

Z DAC i bez DAC

Kluczowa praktyczna różnica dotyczy wariantu:

• CJC-1295 z DAC (Drug Affinity Complex): komponent DAC wiąże się z albuminą we krwi, wydłużając okres półtrwania do około 6-8 dni (Teichman i wsp., 2006). Pojedyncza iniekcja może podwyższać poziom GH przez kilka dni.
• CJC-1295 bez DAC (nazywany również Mod GRF 1-29): ta forma nie posiada łącznika wiążącego albuminę, przez co działa znacznie krócej. Uzasadnieniem podawanym dla formy bez DAC jest to, że szybszy klirens pozwala GH powracać w kierunku poziomu bazowego między ekspozycjami, co ma teoretycznie utrzymywać sygnał bliżej naturalnego, pulsacyjnego wzorca organizmu. Bezpośrednie dane farmakokinetyczne u ludzi dotyczące konkretnie formy bez DAC są ograniczone, więc pozostaje to oczekiwaniem mechanistycznym, a nie wartością ustaloną przez równoważne opublikowane badanie.

Dane kliniczne

Teichman i wsp. (2006) opublikowali kluczowe badanie kliniczne dotyczące CJC-1295 z DAC w Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. W tym randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu zdrowych dorosłych (w wieku 21-61 lat) pojedyncza iniekcja podskórna wywołała:

• Zależne od dawki wzrosty GH od 2- do 10-krotnego przez 6 dni lub dłużej
• Wzrosty IGF-1 od 1,5- do 3-krotnego przez 9-11 dni
• Szacowany okres półtrwania: 5,8-8,1 dnia
• Dowody na efekt kumulacyjny przy powtarzanym dawkowaniu

Autorzy opisali podawanie jako bezpieczne i stosunkowo dobrze tolerowane, zwłaszcza przy dawkach 30 lub 60 mcg/kg. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były reakcje w miejscu iniekcji; obserwowano również bóle głowy, biegunkę i zaczerwienienie (flushing), a sporadycznie przemijające łagodne niedociśnienie, głównie przy wyższych badanych dawkach. Nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych.

Ipamorelin: selektywny agonista receptora greliny

Ipamorelin to pentapeptyd, który działa na receptor greliny (GHS-R1a) komórek somatotropowych przysadki mózgowej. Należy do klasy peptydów uwalniających hormon wzrostu (GHRP), ale różni się od starszych przedstawicieli tej klasy znacznie bardziej selektywnym profilem.

Selektywność jako cecha wyróżniająca

Raun i wsp. (1998) opisali Ipamorelin w European Journal of Endocrinology jako "pierwszy selektywny sekretagog hormonu wzrostu". Te charakterystyki pochodzą z modeli zwierzęcych (szczury i przytomne świnie), opisują więc przedkliniczną farmakologię związku, a nie potwierdzony profil endokrynny u ludzi. Kluczowe zgłoszone obserwacje to:

• Ipamorelin uwalniał GH bez istotnego podwyższenia ACTH lub kortyzolu powyżej poziomów kontrolnych GHRH
• Nawet przy dawkach przekraczających 200-krotność ED50 dla uwalniania GH poziomy kortyzolu pozostawały stabilne
• Brak istotnego wpływu na FSH, LH, prolaktynę lub TSH

Dla porównania: w tej samej klasie badań GHRP-6 i GHRP-2 wywoływały mierzalne wzrosty ACTH i kortyzolu przy równoważnych dawkach stymulujących GH. Dane dotyczące selektywności endokrynnej Ipamorelinu u ludzi pozostają ograniczone.

Synergia: GHRH + GHRP

Łączenie analogu GHRH z GHRP nie jest nową koncepcją. Bowers i wsp. opisali już w 1991 roku w Endocrinology, że GHRP stymuluje uwalnianie GH poprzez niezależny, komplementarny mechanizm: oddzielny od receptora GHRH i niezależny od receptorów opioidowych.

Dwa oddzielne szlaki sygnałowe

Efekt synergistyczny wynika z jednoczesnej aktywacji dwóch różnych systemów receptorowych:

1. Receptor GHRH (aktywowany przez CJC-1295): stymuluje kaskadę sygnałową cAMP w komórkach somatotropowych
2. GHS-R1a (aktywowany przez Ipamorelin): stymuluje kaskadę fosfolipazy C i wewnątrzkomórkowe uwalnianie wapnia

Te oddzielne wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe zbiegają się na poziomie sekrecji GH. Jako mechanistyczne uzasadnienie na poziomie klasy związków, aktywacja obu ma teoretycznie wywoływać silniejszą odpowiedź GH niż każdy szlak z osobna, choć jest to oczekiwanie farmakologiczne, a nie zmierzony wynik dla mieszanki CJC-1295 z Ipamorelinem.

Co faktycznie badały badania nad synergią

Veldhuis i Bowers (2009) podawali w infuzji jednocześnie GHRH i GHRP-2 zdrowym mężczyznom i badali, które czynniki (wiek, trzewna tkanka tłuszczowa brzucha, steroidy płciowe, IGF-1) determinują siłę wynikającej z tego synergii GHRH-GHRP. Ważny kontekst dla interpretacji tego badania:

• Zastosowano GHRH i GHRP-2, a nie CJC-1295, nie Ipamorelin i nie dokładnie tę mieszankę
• Jego projekt wywoływał odpowiedź skojarzoną i badał jej determinanty; nie prowadzono ramion porównawczych z pojedynczymi substancjami, które dałyby jednoznaczny mnożnik kombinacja kontra monoterapia
• Wiek i trzewna tkanka tłuszczowa brzucha korelowały ujemnie z synergią, podczas gdy IGF-1 i IGFBP-3 korelowały dodatnio

Koncepcja synergii jest więc dobrze ugruntowana w badaniach nad GHRH w połączeniu z GHRP, ale konkretnego liczbowego mnożnika dla kombinacji CJC-1295/Ipamorelin nie można wyprowadzić z tych danych. Przenaszalność opiera się na wspólnej farmakologii receptorowej, a nie na badaniu tego konkretnego produktu.

DAC czy bez DAC: co jest istotne dla badań?

Wybór wariantu CJC-1295 ma bezpośrednie konsekwencje dla projektu badania:

Powszechnym założeniem jest, że forma DAC spłaszcza GH do stałego, niefizjologicznego podwyższenia. Bezpośrednie dane u ludzi komplikują ten obraz: Ionescu i Frohman (2006) donieśli, że przy ciągłej stymulacji CJC-1295 DAC średni i minimalny poziom GH wzrastał, ale częstotliwość i wielkość pulsów sekrecji GH były zachowane, przy czym endogenna regulacja somatostatynowa wydawała się nadal funkcjonalna. Innymi słowy, forma DAC podnosi bazowy poziom GH, podczas gdy pulsacyjność się utrzymuje, zamiast ją po prostu znosić. Forma bez DAC jest wybierana głównie ze względu na krótsze działanie, a nie dlatego, że bezpośrednie badanie porównawcze u ludzi wykazało, iż wytwarza profil bardziej fizjologiczny niż DAC.

Profil bezpieczeństwa

CJC-1295

Badanie Teichmana i wsp. (2006) obejmowało formę DAC CJC-1295 i nie wykazało żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych w badanych zakresach dawek, przy czym związek opisano jako bezpieczny i stosunkowo dobrze tolerowany przy dawkach 30-60 mcg/kg. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były reakcje w miejscu iniekcji, odnotowano również bóle głowy, biegunkę, zaczerwienienie oraz sporadyczne przemijające łagodne niedociśnienie, głównie przy wyższych badanych dawkach. Ten wynik dotyczący bezpieczeństwa odnosi się do cząsteczki DAC w krótkim badaniu: nie ustala profilu bezpieczeństwa dla dostarczanej tu formy bez DAC, dla której nie istnieje równoważne badanie u ludzi.

Ipamorelin

Ipamorelin jest ogólnie opisywany w literaturze jako dobrze tolerowany. Jego wyróżniającą cechą przedkliniczną jest selektywność: w badaniach zwierzęcych Raun i wsp. (1998) stymulował GH bez istotnego podwyższenia kortyzolu lub prolaktyny, w przeciwieństwie do starszych GHRP. Nie istnieje dedykowane długoterminowe badanie bezpieczeństwa Ipamorelinu u ludzi, więc jakakolwiek charakterystyka tolerancji pochodzi z krótkich badań i prac przedklinicznych, a nie z dużych danych kontrolowanych.

Podsumowanie badań

Kombinacja CJC-1295/Ipamorelin wykorzystuje komplementarną farmakologię receptorową szlaków sygnałowych GHRH i GHRP. Dane wspierają następujące kluczowe punkty:

• CJC-1295 z DAC wydłużało aktywację receptora GHRH i zwiększało GH oraz IGF-1 w sposób zależny od dawki w badaniu klinicznym (Teichman i wsp., 2006); dostarczana tu forma bez DAC działa przez ten sam receptor, ale nie była testowana w równoważnym badaniu
• W badaniach zwierzęcych Ipamorelin wykazał wysoką selektywność GHRP z minimalnym wpływem na kortyzol i prolaktynę (Raun i wsp., 1998); równoważne dane dotyczące selektywności endokrynnej u ludzi są ograniczone
• Łączenie GHRH z GHRP to dobrze zbadana synergia na poziomie klasy związków, ale badanie potwierdzające (Veldhuis i Bowers, 2009) zastosowało GHRH i GHRP-2, a nie CJC-1295, Ipamorelin ani tę mieszankę, i nie podało mnożnika kombinacja kontra monoterapia
• Badanie Teichmana oceniało CJC-1295 DAC, a Raun dostarczył przedkliniczne dane o selektywności Ipamorelinu; żadne równoważne badanie bezpieczeństwa nie ustaliło profilu bezpieczeństwa dla dostarczanej tu mieszanki bez DAC

Badania w tym obszarze pozostają aktywne, ale brakuje danych długoterminowych i dużych badań randomizowanych dotyczących dokładnie tej kombinacji. Cytowane publikacje opisują poszczególne peptydy i ogólną farmakologię receptorową, a nie tę konkretną mieszankę.

Często zadawane pytania

Zamów CJC-1295/Ipamorelin

CJC-1295 (No-DAC)/Ipamorelingrowth

Mieszanka hormonow wzrostu 2-w-1: CJC-1295 no-DAC (Modified GRF 1-29, 5 mg) + Ipamorelin (5 mg) w jednej fiolce. Skladnik CJC-1295 to krotkodzialajacy wariant bez DAC (okres polowicznego rozpadu okolo 30 minut), nie dlugodzialajaca forma DAC. Stymuluje naturalne uwalnianie GH dwoma roznymi szlakami.

CJC-1295 (No DAC)growth

CJC-1295 bez DAC (Mod GRF 1-29) to krótko działający analog GHRH(1-29) do badań nad GH/IGF-1. Liofilizowany proszek klasy badawczej, czystość według specyfikacji >=99% (HPLC). Wyłącznie do zastosowań laboratoryjnych.

Źródła

1. Teichman SL et al. (2006). Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab, 91(3), 799-805.
2. Raun K et al. (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol, 139(5), 552-561.
3. Bowers CY et al. (1991). On the actions of the growth hormone-releasing hexapeptide, GHRP. Endocrinology, 128(4), 2027-2035.
4. Veldhuis JD, Bowers CY (2009). Determinants of GH-releasing hormone and GH-releasing peptide synergy in men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 296(5), E1085-E1092.
5. Ionescu M, Frohman LA (2006). Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab, 91(12), 4792-4797.