Metaboliczne peptydy nowej generacji: Survodutyd, Mazdutyd i Cagrilintyd

Semaglutyd i tyrzepatyd wyznaczają aktualny punkt odniesienia dla terapii opartej na inkretynach w leczeniu nadwagi. Kolejna fala metabolicznych peptydów bada, czy szersze kombinacje szlaków sygnałowych lub połączenie GLP-1 z nieinkretynowymi sygnałami sytości mogą rozszerzyć te wyniki na otyłość, cukrzycę typu 2 i choroby wątroby.

Trzy programy są często omawiane łącznie, ale działają na różne sposoby: survodutyd, mazdutyd i cagrilintyd. Dwa z nich to podwójne agoniści GLP-1/glukagonu, natomiast cagrilintyd jest analogiem amyliny, rozwijany głównie jako składowa CagriSema z semaglutydem.

Survodutyd (BI 456906): Podwójny agonista GLP-1/glukagonu

Survodutyd to podwójny agonista receptorów GLP-1 i glukagonu rozwijany przez Boehringer Ingelheim na licencji Zealand Pharma. Łączy efekty związane z sygnalizacją GLP-1 w zakresie apetytu i opróżniania żołądka z aktywnością receptora glukagonu, która może wspierać utlenianie lipidów wątrobowych i wydatek energetyczny.

Dlaczego dodać glukagon?

Aktywacja receptora glukagonu może podwyższać glikemię, jest jednak również związana ze zmianami w metabolizmie tłuszczów wątrobowych i bilansu energetycznego. Dlatego podwójne agoniści GLP-1/glukagonu są badani nie tylko w otyłości, ale także w MASH i związanych z nią punktach końcowych dotyczących wątroby.

Sprawia to, że survodutyd jest istotny dla badaczy śledzących metabolicznie dysfunkcyjną chorobę stłuszczeniową wątroby (MASLD) i bardziej szczegółowo metabolicznie dysfunkcyjne stłuszczeniowe zapalenie wątroby (MASH).

Dane z badań klinicznych

Survodutyd dostarczył danych z fazy 2 w otyłości i MASH:

• Utrata masy ciała: W badaniach otyłości grupy otrzymujące najwyższe dawki odnotowały redukcję masy ciała o około 18-19% w ciągu 46 tygodni.
• Punkty końcowe wątroby: W komunikacie Boehringera z fazy 2 dotyczącym MASH aż 83,0% leczonych dorosłych wykazało poprawę MASH w porównaniu z placebo, a u aż 64,5% dorosłych z włóknieniem F2/F3 osiągnięto poprawę włóknienia bez pogorszenia MASH po 48 tygodniach. W tym samym raporcie odnotowano do 64,3% względnej redukcji zawartości tłuszczu w wątrobie oraz że 87,0% dorosłych osiągnęło co najmniej 30% względną redukcję tłuszczu w wątrobie. (Boehringer, 7 czerwca 2024)
• Program fazy 3: Program otyłości Boehringera obejmuje badania SYNCHRONIZE. W przypadku chorób wątroby spółka ogłosiła badania fazy 3 LIVERAGE i LIVERAGE-Cirrhosis w październiku 2024 roku. (Boehringer, 8 października 2024)
• Wyróżnienie Breakthrough Therapy: Amerykańska FDA przyznała surovodutydowi wyróżnienie Breakthrough Therapy dla dorosłych z niecyrrotycznym MASH i umiarkowanym lub zaawansowanym włóknieniem we wrześniu 2024 roku, zgodnie z komunikatem Boehringera z października 2024 roku. (Boehringer, 8 października 2024)

Podsumowanie mechanizmu

Retatrutidemetabolic

Pierwszy w historii peptyd o potrojnym dzialaniu celujacy jednoczesnie w trzy receptory: GLP-1, GIP i glukagon. Wykazal wyjatkowe wyniki w badaniach fazy 2 - do 24% redukcji masy ciala. Najbardziej zaawansowany peptyd metaboliczny dostepny na rynku.

Mazdutyd (IBI362 / LY3305677): Równoległy program GLP-1/glukagonu

Mazdutyd to również podwójny agonista receptorów GLP-1/glukagonu. Innovent opisuje go jako wziętą na licencję od Lilly, nie odwrotnie. Materiały pośrednie Innoventu z 2025 roku wymieniają prawa do programu na Chiny kontynentalne, Hongkong, Tajwan i Makau. (Wyniki pośrednie Innovent 2024, Wyniki pośrednie Innovent 2025)

Harmonogram rozwoju

Późnoetapowy rozwój mazdutydu podzielił otyłość i cukrzycę typu 2 na oddzielne programy:

• Otyłość/nadwaga: Innovent podał, że pierwsza NDA mazdutydu dotycząca przewlekłego leczenia otyłości u dorosłych z otyłością lub nadwagą została zaakceptowana przez NMPA w Chinach w lutym 2024 roku. (Wyniki pośrednie Innovent 2024)
• Cukrzyca typu 2: Innovent podał, że druga NDA mazdutydu dotycząca T2D została zaakceptowana przez NMPA w Chinach w sierpniu 2024 roku. (Wyniki pośrednie Innovent 2024)
• Status zatwierdzenia: Prezentacja pośrednia Innoventu z 2025 roku wymieniała mazdutyd jako zatwierdzony w Chinach kontynentalnych, Hongkongu, Tajwanie i Makau w zakresie otyłości (4/6 mg) i T2DM (4/6 mg). (Wyniki pośrednie Innovent 2025)

Nazwy badań również należy odróżnić. GLORY-1 było badaniem fazy 3 dotyczącym otyłości/nadwagi. DREAMS-1, DREAMS-2 i DREAMS-3 były badaniami fazy 3 dotyczącymi cukrzycy. Dlatego opisywanie GLORY-1 jako badania T2D jest nieścisłe.

Wyniki kliniczne

Dostępne materiały Innoventu uzasadniają bardziej ostrożne podsumowanie:

• Otyłość: Innovent podał, że GLORY-1 osiągnęło swój główny i wszystkie drugorzędowe punkty końcowe u dorosłych z otyłością lub nadwagą. W aktualizacji ADA z czerwca 2024 roku mazdutyd 6 mg spowodował zmniejszenie masy ciała skorygowane o placebo o 14,4% w tygodniu 48. (Wyniki pośrednie Innovent 2024)
• Tłuszcz wątrobowy: W tej samej aktualizacji Innovent poinformował o 80,2% redukcji zawartości tłuszczu w wątrobie w tygodniu 48 u uczestników GLORY-1 z wyjściowym zawartością tłuszczu w wątrobie wynoszącą co najmniej 10%. (Wyniki pośrednie Innovent 2024)
• Cukrzyca typu 2: Innovent oświadczył w 2024 roku, że DREAMS-1 i DREAMS-2 osiągnęły punkty końcowe badania, natomiast DREAMS-3 było w toku. (Wyniki pośrednie Innovent 2024)
• Szerszy program: Materiały Innoventu z 2025 roku pokazują dalszy rozwój w otyłości, otyłości z OSA, otyłości z MAFLD, MASH, HFpEF i otyłości młodzieżowej. (Wyniki pośrednie Innovent 2025)

Zaangażowanie Lilly

Struktura współpracy jest ważna, gdyż jest często źle przedstawiana. Na podstawie własnych komunikatów Innoventu, mazdutyd to program GCG/GLP-1 opracowany przez Lilly, który Innovent wziął na licencję dla swoich regionalnych praw.

Retatrutidemetabolic

Pierwszy w historii peptyd o potrojnym dzialaniu celujacy jednoczesnie w trzy receptory: GLP-1, GIP i glukagon. Wykazal wyjatkowe wyniki w badaniach fazy 2 - do 24% redukcji masy ciala. Najbardziej zaawansowany peptyd metaboliczny dostepny na rynku.

Cagrilintyd: Podejście oparte na analogu amyliny

Cagrilintyd podąża inną drogą. Jest to długodziałający analog amyliny opracowany przez Novo Nordisk, nie peptyd GLP-1. Amylina jest wydzielana wspólnie z insuliną i przyczynia się do sygnalizacji sytości, opróżniania żołądka i poposiłkowej regulacji glukagonu.

Dlaczego amylina?

Amylina działa poprzez szlaki nerwowe, które tylko częściowo pokrywają się z sygnalizacją GLP-1. Dlatego cagrilintyd był rozwijany głównie jako partner kombinacyjny dla semaglutydu, a nie jako bezpośredni zamiennik agonistów receptora GLP-1.

CagriSema: Program kombinacyjny

Główna historia w późnej fazie to CagriSema - kombinacja stałoskoweju dawki cagrilinydu i semaglutydu 2,4 mg.

Program fazy 3 REDEFINE pozwala na bardziej precyzyjne podsumowanie:

• Utrata masy ciała: W REDEFINE-1 szacowana średnia zmiana masy ciała w tygodniu 68 wyniosła -20,4% w przypadku CagriSema w porównaniu z -3,0% przy placebo zgodnie z jednym estymatorem podanym w podsumowaniu publikacji fazy 3. (Podsumowanie ACC publikacji NEJM, 2 lipca 2025)
• Porównanie ze składnikami: Ten sam raport stwierdza, że CagriSema spowodowała większą utratę masy ciała niż cagrilintyd sam w sobie, semaglutyd sam w sobie lub placebo w REDEFINE-1, a podobny wzorzec odnotowano w REDEFINE-2 u dorosłych z otyłością i T2D. (Podsumowanie ACC publikacji NEJM, 2 lipca 2025)
• Wskaźniki odpowiedzi: Podsumowanie ACC odnotowuje, że więcej odbiorców CagriSema osiągnęło progi utraty masy ciała >=5%, >=20%, >=25% i >=30% w porównaniu z placebo w REDEFINE-1. (Podsumowanie ACC publikacji NEJM, 2 lipca 2025)
• Estymatory mają znaczenie: Podawane wartości utraty masy ciała w REDEFINE-1 mogą się różnić, ponieważ badanie stosowało więcej niż jeden estymator. Wartości takie jak -20,4% i -22,7% odzwierciedlają różne ramy analityczne tego samego zestawu danych fazy 3, nie są sprzecznością.

Cagrilintyd w monoterapii

W monoterapii cagrilintyd wykazał również niezależną aktywność w fazie 2. Badanie Lancet zindeksowane w PubMed wykazało średnią redukcję masy ciała o 6,0%-10,8% w tygodniu 26 w zależności od dawki, z 10,8% przy dawce 4,5 mg. (PubMed / Badanie Lancet fazy 2)

Retatrutidemetabolic

Pierwszy w historii peptyd o potrojnym dzialaniu celujacy jednoczesnie w trzy receptory: GLP-1, GIP i glukagon. Wykazal wyjatkowe wyniki w badaniach fazy 2 - do 24% redukcji masy ciala. Najbardziej zaawansowany peptyd metaboliczny dostepny na rynku.

Porównanie: podwójne agoniści, analogi amyliny i potrójne agoniści

Programy te są często grupowane razem, gdyż wszystkie wykraczają poza monoterapię GLP-1 pierwszej generacji, jednak nie rozwiązują tego samego problemu w ten sam sposób.

Porównanie mechanizmów

Kluczowe wnioski

Survodutyd i mazdutyd to obaj podwójni agoniści GLP-1/glukagonu, lecz ich publiczne narracje rozwojowe są różne. Survodutyd jest silnie związany z punktami końcowymi MASH i włóknienia, natomiast publiczne komunikaty mazdutydu podkreślają otyłość, T2D i rozwijający się program kardiometaboliczny w Chinach.

Cagrilintyd należy do tej samej szerszej dyskusji metabolicznej, ale nie do wąskiej kategorii peptydów GLP-1. Jego wartość tkwi w byciu analogiem amyliny, który można łączyć z semaglutydem.

Retatrutyd jest istotny jako punkt odniesienia, gdyż reprezentuje strategię potrójnego agonisty, ale jest inną cząsteczką i innym programem rozwojowym niż omawiana tu trójka.

Co czeka badania nad GLP-1

Kilka tematów kształtuje kolejny etap rozwoju metabolicznych peptydów:

Formulacje doustne

Doustny semaglutyd wykazał, że peptydowe leczenie otyłości i cukrzycy nie musi pozostawać wyłącznie iniekcyjne. Nowsze programy doustne próbują poprawić ekspozycję, wygodę stosowania i elastyczność dawkowania, choć formulacje iniekcyjne nadal dominują w procesach późnoetapowych.

Podejścia kombinacyjne

CagriSema jest przykładem łączenia komplementarnych szlaków, zamiast dodawania kolejnej aktywności receptorowej do jednej cząsteczki. Podobną logikę stosuje się w przypadku innych hormonów metabolicznych i sygnałów regulujących apetyt.

Peptydy nakierowane na wątrobę

Dane o survodutydu utrzymały zainteresowanie punktami końcowymi związanymi z wątrobą, takimi jak ustąpienie MASH i poprawa włóknienia bez pogorszenia MASH. Wzbudziło to większe zainteresowanie substancjami, które mogą oddziaływać zarówno na biologię otyłości, jak i chorób wątroby.

Skład ciała

W miarę jak osiąganie większej utraty masy ciała staje się coraz bardziej wykonalne, kolejne programy są oceniane nie tylko pod względem całkowitej redukcji masy ciała, ale również efektów na masę chudą, wskaźniki kardiometaboliczne i długoterminową tolerancję.

Wybrane źródła

• Boehringer Ingelheim: aktualizacja fazy 2 MASH/włóknienia dla survodutydu (7 czerwca 2024)
• Boehringer Ingelheim: wyróżnienie FDA Breakthrough Therapy i program fazy 3 MASH (8 października 2024)
• Innovent Biologics wyniki pośrednie 2024
• Innovent Biologics wyniki pośrednie 2025
• Podsumowanie ACC REDEFINE-1 i REDEFINE-2 / kontekst publikacji NEJM (2 lipca 2025)
• Wpis PubMed dla badania Lancet fazy 2 cagrilinydu

Często zadawane pytania

Artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny. Omawia opublikowane informacje na temat rozwoju klinicznego i statusu regulacyjnego, które mogą zmieniać się z biegiem czasu i są różne w poszczególnych regionach. W celu uzyskania najbardziej aktualnych informacji należy odwoływać się do pierwotnych komunikatów firm, rejestrów badań i recenzowanej literatury naukowej.