Badania w prostym języku

Epitalon

Czym jest

Epitalon (zapisywany także jako Epithalon, sekwencja Ala-Glu-Asp-Gly, w skrócie AEDG) to syntetyczny czteroaminokwasowy peptyd opracowany przez zespół Władimira Chawinsona (Khavinson) w Sankt Petersburgu jako minimalny aktywny fragment ekstraktu z szyszynki Epithalamin. Był badany głównie w prowadzonych przez rosyjskich naukowców eksperymentach na zwierzętach i komórkach jako kandydat na geroprotektor, przy czym zgłaszano, że aktywuje telomerazę w hodowlanych komórkach ludzkich, zmienia ekspresję genów oraz w umiarkowanym stopniu wydłuża życie najdłużej żyjących gryzoni i obniża niektóre wskaźniki nowotworów.

Jak stosowano w badaniach

Model: Mysz (samice szczepu SHR pochodzenia szwajcarskiego, 54 na grupę), kohorta starzenia się
Badany w kierunku: Starzenie się i częstość samoistnych nowotworów (geroprotekcja)
Dawka: Published as 1.0 microgram per mouse per injection. The paper did not report body weight; at a standard adult SHR mouse of about 25 g this is approximately 0.04 mg/kg (about 40 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dawkowanie: 5 kolejnych dni każdego miesiąca
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: Od 3. miesiąca życia do naturalnej śmierci (około 2 lata)

Zmierzone efekty: Brak wpływu na średnią długość życia. Długość życia ostatnich 10% przeżywających wzrosła o 13,3% (P<0,01), a maksymalna długość życia o 12,3% w porównaniu z kontrolami. Brak zmiany całkowitej częstości samoistnych nowotworów, ale rozwój białaczki był 6,0-krotnie niższy. Częstość aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego spadła o 17,1% (P<0,05). Peptyd spowolnił związaną z wiekiem utratę cyklu rujowego. Brak wpływu na spożycie pokarmu lub masę ciała.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych; brak wpływu na masę ciała lub spożycie pokarmu, autorzy opisali długotrwałe podawanie jako bezpieczne.

Źródła: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology. 2003;4(4):193-202.

Model: Szczur (samice, trzy grupy w różnych reżimach świetlnych)
Badany w kierunku: Długość życia i rozwój samoistnych nowotworów w warunkach standardowego, naturalnego i stałego oświetlenia
Dawka: Published as 0.1 microgram per rat per injection. Body weight not reported; at a standard adult female rat of about 250 g this is roughly 0.0004 mg/kg (about 0.4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dawkowanie: Raz dziennie, 5 razy w tygodniu
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: Od 4. miesiąca życia do śmierci

Zmierzone efekty: W standardowym cyklu światło/ciemność: brak zmiany długości życia (wynik zerowy). W naturalnym świetle północno-zachodniej Rosji: maksymalna długość życia wydłużona o 95 dni, a średnia długość życia najdłużej żyjących 10% o 137 dni; rozwój nowotworów istotnie zahamowany. W stałym oświetleniu: maksymalna długość życia wydłużona tylko o 24 dni, a średnia najlepszych 10% o 43 dni, z znikomym wpływem na nowotwory. Korzyść była zatem ograniczona do jednego warunku oświetleniowego.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych.

Źródła: Vinogradova IA, Bukalev AV, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bull Exp Biol Med. 2007;144(6):825-30.

Model: Szczur (niekrewniacze samce LIO, 80 zwierząt w 4 grupach), chemicznie indukowany rak okrężnicy
Badany w kierunku: Karcynogeneza okrężnicy indukowana 1,2-dimetylohydrazyną (DMH)
Dawka: Published as 1 microgram of Epitalon per rat per injection (carcinogen DMH given at 21 mg/kg). Body weight of the animals was not reported; at a standard adult LIO rat of about 250 g, 1 microgram is roughly 0.004 mg/kg (about 4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dawkowanie: 5 dni w tygodniu (DMH podawana jako cotygodniowe wstrzyknięcia)
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: Przez cały eksperyment, albo tylko po podaniu karcynogenu, albo tylko podczas ekspozycji na karcynogen, w zależności od grupy

Zmierzone efekty: Raki okrężnicy rozwinęły się u 90-100% szczurów traktowanych DMH we wszystkich grupach. Średnia liczba guzów okrężnicy na szczura wynosiła 4,1 (kontrola z solą fizjologiczną), 2,7 (Epitalon przez cały czas, istotnie), 3,7 (Epitalon po karcynogenie, nieistotnie) i 2,9 (Epitalon podczas karcynogenu, istotnie). W grupie leczonej przez cały czas guzy były mniejsze, a częstość i wielokrotność występowania we wstępującej i zstępującej okrężnicy były istotnie zmniejszone. Zgłoszono również tendencję do mniejszej liczby guzów odbytnicy oraz zahamowanie guzów jelita czczego i krętego.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych.

Źródła: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Cancer Lett. 2002;183(1):1-8.

Model: Hodowla komórkowa (in vitro), ludzkie dziąsłowe mezenchymalne komórki macierzyste (hGMSCs)
Badany w kierunku: Różnicowanie neurogenne / ekspresja genów podczas neurogenezy
Dawka: 0.01 micrograms/mL. Using the AEDG molecular weight of about 390 g/mol this is approximately 2.6 x 10^-8 M (about 26 nM).
Dawkowanie: Dodawany do podłoża hodowlanego
Droga podania: in vitro
Czas trwania: 1 tydzień

Zmierzone efekty: AEDG/Epitalon zwiększył ekspresję mRNA markerów neurogennych Nestin, GAP43, beta-Tubulin III i Doublecortin 1,6 do 1,8 raza, z odpowiadającymi wzrostami na poziomie białka w immunofluorescencji. Modelowanie molekularne sugerowało, że peptyd wiąże się z histonami łącznikowymi H1/6 i H1/3 w specyficznych miejscach oddziałujących z DNA, co zaproponowano jako mechanizm epigenetyczny.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych (in vitro; brak punktu końcowego toksyczności).

Źródła: Khavinson V, Diomede F, Mironova E, et al. AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism. Molecules. 2020;25(3):609.

Model: Hodowla komórkowa (in vitro), telomerazo-ujemne ludzkie płodowe fibroblasty płuc
Badany w kierunku: Aktywacja telomerazy i długość telomerów (starzenie komórkowe / limit Hayflicka)
Dawka: Molar concentration not stated in the published abstract; reported only as addition of Epithalon peptide to the fibroblast culture medium. Concentration could not be verified from the PubMed record.
Dawkowanie: Dodawany do podłoża hodowlanego przez kolejne pasaże
Droga podania: in vitro
Czas trwania: Przez seryjne pasażowanie (kontrole przestały się dzielić w pasażu 34)

Zmierzone efekty: Dodanie Epithalonu do telomerazo-ujemnych ludzkich płodowych fibroblastów indukowało ekspresję podjednostki katalitycznej telomerazy, aktywność enzymatyczną telomerazy oraz wydłużenie telomerów. W towarzyszącej kontynuacji komórki traktowane peptydem z ponownie wydłużonymi telomerami wykonały około 10 dodatkowych podziałów (osiągając pasaż 44 wobec 34 w kontrolach) i kontynuowały podziały, co autorzy opisali jako przekroczenie limitu Hayflicka.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych (in vitro; brak punktu końcowego toksyczności).

Źródła: Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-2.

Jak solidne są dane

Dowody dotyczące Epitalonu są słabe i należy je traktować z ostrożnością. Pochodzą one niemal wyłącznie z badań przedklinicznych (na gryzoniach i hodowlach komórkowych) i są zdominowane przez jeden zespół badawczy skupiony wokół Władimira Chawinsona (Khavinson) w jednym instytucie w Sankt Petersburgu, więc niezależna replikacja w zachodnich recenzowanych czasopismach jest skąpa. Większość doniesień pochodzi z początku i połowy lat 2000 i nie są to duże randomizowane badania kontrolowane, a kilka z nich nie ukazało się w czasopismach o wysokim wskaźniku oddziaływania. Wpływ na długość życia u zwierząt jest realny, lecz umiarkowany i selektywny: u myszy SHR (PMID 14501183) NIE odnotowano wpływu na średnią długość życia ani zmiany całkowitej liczby nowotworów, a jedynie wpływ na najdłużej żyjące 10% oraz konkretnie na białaczkę. Badanie nad reżimami świetlnymi u szczurów (PMID 18856211) jest uczciwym mieszanym wynikiem, pokazującym zasadniczo BRAK korzyści dla długości życia w standardowym oświetleniu i korzyść jedynie w jednym konkretnym warunku świetlnym, co sygnalizuje, że efekt jest warunkowy, a nie solidny. Dwie prace na komórkach ludzkich dotyczące telomerazy (PMID 12937682 i jej kontynuacja) są wyłącznie in vitro, nie podawały stężenia peptydu w swoich streszczeniach, a wydłużenie telomerów w naczyniu hodowlanym nie dowodzi żadnej korzyści przeciwstarzeniowej u ludzi. Badanie nad neurogenezą (PMID 32019204) jest poprawnym eksperymentem in vitro, lecz mierzy jedynie ekspresję genów/białek markerowych w komórkach macierzystych, a nie wynik kliniczny. Dawki dla zwierząt w tych pracach podawano na zwierzę (mikrogramy na mysz lub szczura), a nie na kilogram; wartości na kg pokazane tutaj są przybliżeniami opartymi na standardowych laboratoryjnych masach ciała, ponieważ prace nie podawały mas zwierząt. Co kluczowe, istnieje niewiele solidnych dowodów z badań na ludziach dotyczących Epitalonu (tego tetrapeptydu): często cytowane ludzkie dane o "geroprotektorze" i 12-letniej śmiertelności pochodzą z Epithalaminu, EKSTRAKTU z szyszynki, który jest innym preparatem i nie powinien być przedstawiany jako dowód dla tetrapeptydu. W tych badaniach nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych, ale były one małe, jednogrupowe lub krótkie i nie zaprojektowane pod kątem bezpieczeństwa. Nie istnieje ustalony, zwalidowany protokół dawkowania u ludzi.

Źródła

Dane z badań, wyłącznie do celów badawczych. Brak ustalonego protokołu dla ludzi.