Badania w prostym języku

SS-31

Czym jest

SS-31, nazywany także elamipretydem (MTP-131, Bendavia), to syntetyczny aromatyczno-kationowy tetrapeptyd, który przenika przez błony komórkowe, gromadzi się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i wiąże fosfolipid kardiolipinę. Poprzez stabilizację kardiolipiny jest badany pod kątem poprawy wydajności łańcucha transportu elektronów, redukcji mitochondrialnych reaktywnych form tlenu oraz przywracania komórkowej produkcji energii. Był testowany u ludzi w niewydolności serca, pierwotnej miopatii mitochondrialnej oraz suchym zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem z zanikiem geograficznym, a u zwierząt w starzeniu serca i uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym. Kilka z jego kluczowych badań u ludzi nie osiągnęło pierwszorzędowych punktów końcowych.

Jak stosowano w badaniach

Model: Człowiek, dorośli z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF, LVEF <=35%), n=36 (24 aktywne, 12 placebo)
Badany w kierunku: Niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową (bezpieczeństwo, tolerancja i ostry wpływ na strukturę/funkcję serca)
Dawka: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.005 and 0.05 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dawkowanie: Pojedynczy wlew z rosnącą dawką, jeden 4-godzinny wlew na pacjenta
Droga podania: Dożylnie
Czas trwania: Pojedynczy 4-godzinny wlew

Zmierzone efekty: W kohorcie z najwyższą dawką (0.25 mg/kg/h), w porównaniu z placebo, objętość końcoworozkurczowa lewej komory spadła o 18 mL (P=0.009), a objętość końcowoskurczowa o 14 mL (P=0.005) na koniec wlewu. Szczytowe stężenia w osoczu wystąpiły na koniec wlewu i były niewykrywalne po 24 godzinach; zmiany objętości korelowały ze szczytowym stężeniem w osoczu. Niższe dawki nie wykazały istotnego efektu.

Działania niepożądane: Brak poważnych zdarzeń niepożądanych. Ciśnienie krwi i częstość akcji serca pozostawały stabilne we wszystkich kohortach.

Źródła: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Model: Człowiek, dorośli z potwierdzoną genetycznie pierwotną miopatią mitochondrialną, n=36
Badany w kierunku: Pierwotna miopatia mitochondrialna (wydolność wysiłkowa w teście 6-minutowego marszu)
Dawka: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.01 and 0.1 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dawkowanie: Eskalacja dawki, jeden 2-godzinny wlew dziennie
Droga podania: Dożylnie
Czas trwania: 5 dni

Zmierzone efekty: Zależny od dawki wzrost dystansu 6-minutowego marszu (P=0.014 dla trendu). Przy najwyższej dawce uczestnicy przeszli o 64.5 m dalej w dniu 5 w porównaniu z 20.4 m dla placebo (P=0.053); w analizie skorygowanej poprawa wyniosła 51.2 m w porównaniu z 3.0 m dla placebo (P=0.0297).

Działania niepożądane: Brak istotnych różnic w punktach końcowych bezpieczeństwa między elamipretydem a placebo; nie zgłoszono zwiększonych obaw dotyczących bezpieczeństwa.

Źródła: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Model: Człowiek, dorośli z potwierdzoną genetycznie pierwotną miopatią mitochondrialną, n=30 (badanie krzyżowe MMPOWER-2)
Badany w kierunku: Pierwotna miopatia mitochondrialna (test 6-minutowego marszu, zmęczenie, funkcja)
Dawka: About 0.61 mg/kg/day. The trial used an absolute 40 mg/day subcutaneous dose; converted using the trial's own reported mean baseline body weight of 65.1 kg (40 mg / 65.1 kg = 0.61 mg/kg/day).
Dawkowanie: Raz dziennie, krzyżowo (4 tygodnie aktywne, następnie 4 tygodnie placebo, lub odwrotnie, oddzielone 4-tygodniowym okresem wymywania)
Droga podania: Podskórnie
Czas trwania: 4 tygodnie na ramię terapeutyczne

Zmierzone efekty: Pierwszorzędowy punkt końcowy nieosiągnięty: dystans 6-minutowego marszu wyniósł 398.3 m na elamipretydzie wobec 378.5 m na placebo, różnica 19.8 m (95% CI -2.8 do 42.5; P=0.0833). Drugorzędowe, nominalnie istotne sygnały: mniejsze całkowite zmęczenie (P=0.0006) i mniejsze zmęczenie podczas aktywności (P=0.0018) w ocenie objawów PMM, a także poprawa w Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) i Patient Global Assessment (P=0.0421). Physician Global Assessment, Triple Timed Up and Go oraz akcelerometria nie wykazały istotnej zmiany.

Działania niepożądane: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęstszym zdarzeniem niepożądanym (80%), w większości łagodne. Brak poważnych zdarzeń niepożądanych lub zgonów.

Źródła: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Model: Człowiek, dorośli ze stabilną niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF, LVEF <=40%), n=71 (PROGRESS-HF)
Badany w kierunku: Niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową (objętość końcowoskurczowa lewej komory w rezonansie magnetycznym serca)
Dawka: Absolute 4 mg/day and 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in the trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults with HFrEF, mean age 65 years, mean EF 31%.
Dawkowanie: Raz dziennie, 1:1:1 do placebo, 4 mg lub 40 mg
Droga podania: Podskórnie
Czas trwania: 28 dni

Zmierzone efekty: Pierwszorzędowy punkt końcowy nieosiągnięty: zmiana objętości końcowoskurczowej LV od wartości wyjściowej do tygodnia 4 nie różniła się od placebo (4 mg wobec placebo, różnica średnich -0.3 mL, 95% CI -4.6 do 4.0, P=0.90; 40 mg wobec placebo +2.3 mL, 95% CI -1.9 do 6.5, P=0.28). Brak istotnych różnic w zmianie LVESV lub LVEF między placebo a którąkolwiek z dawek.

Działania niepożądane: Częstości zdarzeń niepożądanych związanych z badanym lekiem były podobne we wszystkich trzech grupach; elamipretyd był dobrze tolerowany.

Źródła: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Model: Człowiek, dorośli w wieku 55+ z suchym zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem i niecentralnym zanikiem geograficznym, n=19 włączonych (15 ukończyło; ReCLAIM faza 1, otwarte)
Badany w kierunku: Suche AMD z niecentralnym zanikiem geograficznym (bezpieczeństwo, tolerancja, eksploracyjna funkcja wzroku)
Dawka: Absolute 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in this trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults aged 55 and older with dry AMD.
Dawkowanie: Raz dziennie
Droga podania: Podskórnie
Czas trwania: 24 tygodnie

Zmierzone efekty: U osób, które ukończyły (n=15), najlepsza skorygowana ostrość wzroku poprawiła się o +4.6 liter (P=0.0032), a BCVA przy niskiej luminancji o +5.4 liter (P=0.0245) od wartości wyjściowej do tygodnia 24. Obszar zaniku geograficznego nadal się powiększał (zmiana po transformacji pierwiastkiem kwadratowym +0.14 mm w autofluorescencji dna oka, +0.13 mm w OCT). Było to niekontrolowane, otwarte badanie fazy 1 z bezpieczeństwem jako pierwszorzędowym punktem końcowym; poprawa wzroku miała charakter eksploracyjny.

Działania niepożądane: Wszystkich 19 uczestników miało co najmniej jedno pozaokulistyczne zdarzenie niepożądane, wszystkie łagodne (73.7%) lub umiarkowane (26.3%); brak poważnych zdarzeń niepożądanych. Dwoje wycofało się z powodu zdarzeń niepożądanych (jedna konwersja do neowaskularnej AMD, jedna nietolerowalna reakcja w miejscu wstrzyknięcia).

Źródła: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Model: Mysz (starsze ~24-miesięczne C57BL/6, obie płcie), model związanej z wiekiem rozkurczowej dysfunkcji serca
Badany w kierunku: Starzenie serca / dysfunkcja rozkurczowa
Dawka: 3 mg/kg/day (stated as 3 ug/g body weight/day), already per-kg
Dawkowanie: Ciągły wlew przez podskórną osmotyczną minipompę (Alzet 1004), pompa wymieniana po 4 tygodniach
Droga podania: Podskórnie (osmotyczna minipompa)
Czas trwania: 8 tygodni

Zmierzone efekty: Osiem tygodni SS-31 znacząco odwróciło związaną z wiekiem dysfunkcję rozkurczową u starych myszy: stosunek Ea/Aa (prędkość pierścienia mitralnego we wczesnym do późnego rozkurczu) wzrósł, a wskaźnik wydajności mięśnia sercowego zmalał w kierunku wartości młodszych osobników, oba istotnie różne od kontroli z solą fizjologiczną po 8 tygodniach. SS-31 również znormalizował podwyższony mitochondrialny przeciek protonów, zmniejszył mitochondrialne ROS w kardiomiocytach, zmniejszył utlenianie białek serca i zwiększył fosforylację cMyBP-C Ser282. Korzyść była niezależna od zmiany izoformy tytyny i nie dodawała się u myszy z mitochondrialną katalazą (mCAT), co wskazuje na zmniejszenie mitochondrialnego stresu oksydacyjnego jako wspólny mechanizm. Konkretne wartości liczbowe Ea/Aa i MPI są podane na rycinach, a nie w tekście.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych (komparatorem były stare myszy z wlewem soli fizjologicznej).

Źródła: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.

Jak solidne są dane

Mieszana i, mówiąc szczerze, słabsza niż sugeruje marketing wokół tego peptydu. Dowody u ludzi istnieją, ale największe, najbardziej rygorystyczne badania są negatywne lub jedynie graniczne. Spośród sześciu badań tutaj, cztery dotyczą ludzi (dwa z wlewem IV, dwa podskórne), jedno to badanie starzenia serca u myszy, a jedno badanie u ludzi (ReCLAIM AMD) jest niekontrolowanym, otwartym badaniem. Negatywne/zerowe wyniki dominują w rozstrzygających odczytach: badanie fazy 2 PROGRESS-HF (PMID 32068002) wyraźnie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego objętości końcoworozkurczowej LV przy każdej dawce, a badanie krzyżowe MMPOWER-2 (PMID 32096613) nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego 6-minutowego marszu (P=0.0833), przy czym jedynie drugorzędowe/zgłaszane przez pacjentów miary zmęczenia osiągnęły nominalną istotność. Większe badanie fazy 3 miopatii MMPOWER-3 (nieopisane tutaj jako wpis w przeliczeniu na kg) również nie osiągnęło swoich współ-pierwszorzędowych punktów końcowych, a badanie fazy 2 AMD ReCLAIM-2 podobnie nie osiągnęło swoich pierwszorzędowych. Pozytywne sygnały u ludzi są krótkoterminowe i zastępcze: pojedynczy wlew IV przejściowo obniżył objętości LV w HFrEF (PMID 29217757), a badanie miopatii z eskalacją dawki IV (PMID 29500292) wykazało ostry, 5-dniowy wzrost dystansu marszu, ale na granicy istotności dla trendu. Poprawa ostrości wzroku w AMD ReCLAIM (PMID 36246181) pochodzi z otwartego, niekontrolowanego projektu bez placebo, więc nie można jej z pewnością przypisać lekowi. Kilka badań było sponsorowanych lub angażowało firmę Stealth BioTherapeutics, a autorzy badań miopatii ujawniają rozległe finansowanie/doradztwo ze strony Stealth. Wiarygodność dawkowania: dwa badania IV u ludzi i badanie na myszach raportują dawkowanie natywnie na kilogram, więc te wartości mg/kg są pewne. Przeliczenie MMPOWER-2 na ~0.61 mg/kg/dobę opiera się na własnej raportowanej średniej masie ciała w badaniu wynoszącej 65.1 kg i jest poprawne jako średnia (indywidualne masy ciała różniły się, zakres BMI 15.8-36.0). Dla PROGRESS-HF i ReCLAIM masa ciała nie była raportowana, więc można podać jedynie bezwzględną dawkę podskórną 40 mg/dobę (i 4 mg/dobę); żadnej wartości na kg nie wymyślono. Dane dotyczące starzenia serca u myszy są zachęcające mechanistycznie, ale są to badania z jednego laboratorium, a wielkości efektów pokazano tylko na rycinach. Podsumowanie: krótkoterminowe i zastępcze punkty końcowe wyglądają korzystnie, a profil bezpieczeństwa we wszystkich badaniach jest łagodny (głównie reakcje w miejscu wstrzyknięcia), ale lek wielokrotnie nie osiągał swoich kluczowych punktów końcowych skuteczności i żaden wpis tutaj nie powinien być odczytywany jako dowód korzyści klinicznej.

Źródła

Dane z badań, wyłącznie do celów badawczych. Brak ustalonego protokołu dla ludzi.