Badania w prostym języku

TB-500

Czym jest

Tymozyna beta-4 (Tbeta4) to naturalnie wystepujacy peptyd sekwestrujacy aktyne, zlozony z 43 aminokwasow. W badaniach analizowano ja pod katem naprawy tkanek: gojenia ran skornych i rogowki, ochrony serca po zawale oraz suchego oka. Dowody z badan klinicznych i na zwierzetach opieraja sie niemal w calosci na pelnej, 43-aminokwasowej formie peptydu (kody lekow RGN-259 dla oka oraz RGN-352 do zastosowania ogolnoustrojowego/sercowego). Produkt sprzedawany na rynkach badawczych jako "TB-500" jest reklamowany jako wiazacy aktyne fragment Tbeta4 (czesto skupiony wokol sekwencji Ac-LKKTETQ) i nie jest czasteczka stosowana w opublikowanych, recenzowanych badaniach skutecznosci przedstawionych ponizej. Praktycznie nie istnieja kontrolowane badania skutecznosci dotyczace samego wyizolowanego fragmentu "TB-500", dlatego przedstawione tu dowody odnosza sie do pelnej tymozyny beta-4.

Jak stosowano w badaniach

Model: Mysz (C57BL/6), ostry zawal miesnia sercowego
Badany w kierunku: Pekniecie serca i funkcja serca po zawale
Dawka: 1.6 mg/kg/day
Dawkowanie: Ciagle podawanie poprzez wszczepiona osmotyczna minipompe (jednorazowo napelniona, ciagly wlew)
Droga podania: dootrzewnowo
Czas trwania: 7 dni lub 5 tygodni

Zmierzone efekty: Tbeta4 istotnie zmniejszyla czestosc poinfarktowego pekniecia serca oraz wynikajaca z niego wczesna smiertelnosc. Zmniejszyla naciekajace komorki zapalne i apoptotyczne miocyty, obnizyla aktywnosc zelatynolityczna (MMP) oraz ekspresje ICAM-1/p53, a zwiekszyla liczbe komorek CD31-dodatnich. Po 5 tygodniach leczenia zmniejszyla rozstrzen lewej komory, poprawila funkcje serca, wyraznie obnizyla frakcje kolagenu srodmiazszowego i zwiekszyla gestosc naczyn wlosowatych. W streszczeniu nie podano procentowych wartosci wynikow.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zadnych zdarzen niepozadanych

Źródła: Peng H, Xu J, Yang XP, Dai X, Peterson EL, Carretero OA, Rhaleb NE. Thymosin-beta4 prevents cardiac rupture and improves cardiac function in mice with myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014.

Model: Swinia (Sus scrofa), globalne niedokrwienie-reperfuzja miesnia sercowego poprzez krazenie pozaustrojowe
Badany w kierunku: Kardioprotekcja przed globalnym uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym (wynik NEGATYWNY / brak efektu)
Dawka: 6 mg/kg
Dawkowanie: Dwie dawki dozylne: jedna na poczatku (przed niedokrwieniem) i jedna 360 minut po rozpoczeciu leczenia
Droga podania: dozylnie
Czas trwania: Pojedynczy epizod chirurgiczny (60-minutowe zaklemowanie aorty) z monitorowaniem przez 30 godzin

Zmierzone efekty: Wynik negatywny. Tbeta4 nie zmniejszyla wielkosci smierci komorek kardiomiocytow, a funkcja serca i globalny przeplyw krwi przez miesien sercowy (oceniane za pomoca rezonansu magnetycznego serca i PET) byly podobne w grupie leczonej i kontrolnej. Wczesniej zdefiniowany efekt kardioprotekcyjny NIE zostal wykazany.

Działania niepożądane: Przy tej wysokiej dawce Tbeta4 wykazala dzialanie obkurczajace naczynia krezkowe i rozszerzajace naczynia wiencowe, a w polaczeniu ze srodkami przeciwplytkowymi obserwowano zmniejszona spoistosc skrzepu krwi.

Źródła: Stark C, et al. Systemic Dosing of Thymosin Beta 4 before and after Ischemia Does Not Attenuate Global Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury in Pigs. Front Pharmacol. 2016.

Model: Czlowiek, dorosli z ciezkim suchym okiem (w tym przypadki zwiazane z choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi)
Badany w kierunku: Ciezka choroba suchego oka
Dawka: Topical 0.1% RGN-259 ophthalmic solution (about 50 micrograms of thymosin beta-4 per ~50 microliter drop). This is a topical eye drop, so a body-weight (mg/kg) conversion does not apply and patient body weight was not reported.
Dawkowanie: Szesc razy dziennie, jedna kropla na dawke
Droga podania: miejscowo (okulistycznie)
Czas trwania: 28 dni leczenia plus 28 dni obserwacji (lacznie 56 dni)

Zmierzone efekty: Randomizowane, podwojnie zaslepione, kontrolowane placebo badanie fazy 2 u 9 pacjentow. W 56. dniu grupa Tbeta4 wykazala 35.1% redukcje dyskomfortu ocznego w porownaniu z nosnikiem (P=0.0141) oraz 59.1% redukcje calkowitego barwienia rogowki fluoresceina w porownaniu z nosnikiem (P=0.0108), z poprawa czasu przerwania filmu lzowego i objetosci lez.

Działania niepożądane: Zglaszana jako bezpieczna i dobrze tolerowana; w streszczeniu nie wyszczegolniono konkretnych zdarzen niepozadanych.

Źródła: Sosne G, Dunn SP, Kim C. Thymosin beta4 significantly improves signs and symptoms of severe dry eye in a phase 2 randomized trial. Cornea. 2015.

Model: Mysz (129 Sv), uszkodzenie rogowki oparzeniem alkalicznym
Badany w kierunku: Gojenie rany rogowki i stan zapalny po oparzeniu chemicznym (alkalicznym)
Dawka: 5 micrograms per dose (5 microg in 5 microliter PBS) applied topically to the eye; body weight not reported and per-kg conversion is not applicable to a topical ocular dose
Dawkowanie: Dwa razy dziennie
Droga podania: miejscowo (okulistycznie)
Czas trwania: Do 7+ dni po urazie

Zmierzone efekty: Miejscowa Tbeta4 przyspieszyla reepitelializacje rogowki we wszystkich mierzonych punktach czasowych w porownaniu z kontrola i zmniejszyla naciek leukocytow wielojadrzastych (PMN/neutrofili) w 7. dniu. Poziomy mRNA interleukiny-1beta oraz chemokin MIP-1alpha, MIP-1beta, MIP-2 i MCP-1 byly kilkukrotnie obnizone od 1. do 7. dnia.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zadnych zdarzen niepozadanych

Źródła: Sosne G, Szliter EA, Barrett R, Kernacki KA, Kleinman H, Hazlett LD. Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and decreases inflammation in vivo following alkali injury. Exp Eye Res. 2002.

Model: Mysz (db/db, cukrzycowa), gleboka oparzeniowa rana skorna drugiego stopnia
Badany w kierunku: Gojenie oparzeniowej rany cukrzycowej
Dawka: 5 mg/kg
Dawkowanie: Dwa razy w tygodniu
Droga podania: wstrzykniecie srodskorne w poblizu rany
Czas trwania: 2 tygodnie

Zmierzone efekty: Tbeta4 poprawila wskazniki gojenia ran, w tym zamkniecie rany, ziarninowanie i unaczynienie, oraz obnizyla poziomy receptora koncowych produktow zaawansowanej glikacji (RAGE) podczas gojenia. W streszczeniu nie podano konkretnych wartosci procentowych.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zadnych zdarzen niepozadanych

Źródła: Kim S, Kwon J. Thymosin beta 4 improves dermal burn wound healing via downregulation of receptor of advanced glycation end products in db/db mice. Biochim Biophys Acta. 2014.

Model: Szczur, pelnej grubosci rana skory (oraz hodowane keratynocyty myszy in vitro)
Badany w kierunku: Gojenie rany skornej (reepitelializacja, obkurczanie, angiogeneza)
Dawka: Applied topically and by intraperitoneal injection; the per-animal amount and body weight were not reported in the abstract, so a mg/kg value cannot be stated. The in vitro cell-migration assay was active with as little as 10 picograms of Tbeta4.
Dawkowanie: Podawane w momencie zranienia (jedno-/wielokrotna aplikacja miejscowa i dootrzewnowa)
Droga podania: miejscowo i dootrzewnowo
Czas trwania: Oceniane w 4. i 7. dniu po zranieniu

Zmierzone efekty: Miejscowa lub dootrzewnowa Tbeta4 zwiekszyla reepitelializacje o 42% w porownaniu z kontrola solankowa w 4. dniu i nawet o 61% w 7. dniu; obkurczanie rany przekroczylo kontrole o co najmniej 11% do 7. dnia; odkladanie kolagenu i angiogeneza byly nasilone; migracja keratynocytow byla stymulowana 2-3-krotnie w porownaniu z samym podlozem in vitro.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zadnych zdarzen niepozadanych

Źródła: Malinda KM, Sidhu GS, Mani H, Banaudha K, Maheshwari RK, Goldstein AL, Kleinman HK. Thymosin beta4 accelerates wound healing. J Invest Dermatol. 1999.

Jak solidne są dane

Uczciwa ocena. (1) Niezgodnosc czasteczki: kazde z ponizszych badan testowalo pelna, 43-aminokwasowa tymozyne beta-4 (RGN-259 / RGN-352), a NIE fragment "TB-500" sprzedawany na rynkach badawczych. Praktycznie nie istnieje kontrolowana literatura dotyczaca skutecznosci wyizolowanego fragmentu TB-500, wiec stosowanie tych wynikow do TB-500 jest ekstrapolacja, a nie bezposrednim dowodem. (2) Wiekszosc danych o skutecznosci pochodzi od zwierzat (mysz, szczur, swinia) lub z badan in vitro; jedynie prace nad suchym okiem dotycza ludzi. (3) Dowody u ludzi sa skape i wylacznie okulistyczne: najmocniejsze tutaj badanie u ludzi (PMID 25826322) to RCT fazy 2 z zaledwie 9 pacjentami, istotne statystycznie dla objawow przedmiotowych/podmiotowych suchego oka, ale bardzo male; pozniejsze, wieksze programy fazy 3 dotyczace suchego oka dla RGN-259 dawaly mieszane wyniki i co najmniej jeden nie osiagnal swojego punktu koncowego, wiec korzysc dla oka nie jest mocno ugruntowana. (4) Dane negatywne istnieja i sa istotne: badanie niedokrwienia-reperfuzji u swini (PMID 27199757) bylo dobrze kontrolowana proba na duzym zwierzeciu, ktora nie wykazala ZADNEJ kardioprotekcji przy 6 mg/kg IV i ujawnila zalezne od dawki efekty naczyniowe i krzepniecia; przeczy to pozytywnym wynikom sercowym u malych gryzoni. (5) Korzysc sercowa u myszy (PMID 25015963) pochodzi z modelu gryzoni jednej grupy badawczej i nie przelozyla sie na duze zwierzeta ani na ludzi. (6) Dawkowanie w roznych badaniach jest niespojne i zalezne od drogi podania: ogolnoustrojowe dawki u gryzoni wahaja sie od 1.6 mg/kg/dzien (wlew IP) przez 5 mg/kg (srodskornie) do 6 mg/kg IV (swinia); miejscowe dawki oczne i ranowe to bezwzgledne ilosci w mikrogramach, ktorych nie da sie przeliczyc na mg/kg. (7) Kilka streszczen podaje kierunek efektu bez wartosci liczbowych (PMID 25230158, 25015963), a podstawowa praca o ranach u szczura (PMID 10469335) nie podala dawki na zwierze ani masy ciala. Ogolnie: mechanistycznie wiarygodny peptyd naprawczy z odtwarzalnymi sygnalami gojenia ran i rogowki u zwierzat, jedno male pozytywne badanie oczne u ludzi, ale udokumentowana negatywna proba sercowa na duzym zwierzeciu, brak danych o ogolnoustrojowych wynikach u ludzi oraz brak zwalidowanego, ustandaryzowanego protokolu dawkowania u ludzi.

Źródła

Dane z badań, wyłącznie do celów badawczych. Brak ustalonego protokołu dla ludzi.