Thymalin - Przegląd badań

Czym jest

Tymalina to ekstrakt polipeptydowy wyizolowany z grasicy cieląt, stosowany w byłym ZSRR i Rosji od lat 70. XX wieku jako iniekcyjny immunomodulator (regulator układu odpornościowego). Jest badany pod kątem przywracania liczby i funkcji limfocytów T u osób starszych, w ostrych infekcjach dróg oddechowych, w tym ciężkim COVID-19, oraz jako "geroprotektor" (środek przeciwstarzeniowy) mający obniżać związaną z wiekiem chorobowość i śmiertelność.

Jak stosowano w badaniach

Model: Człowiek, hospitalizowane osoby starsze z ciężkim COVID-19 (średni wiek ~60-62 lata)
Badany w kierunku: Ciężkie zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 z limfopenią i podwyższonymi markerami zapalnymi
Dawka: 10 mg per day (absolute). Body weight was NOT reported in this trial, so a mg/kg figure cannot be derived from the trial's own data; for a typical ~75 kg adult this would be roughly 0.13 mg/kg/day, but that 75 kg is an external assumption, not a reported trial weight.
Dawkowanie: Raz na dobę, dodawana do standardowej terapii
Droga podania: Domięśniowo
Czas trwania: 5 dni

Zmierzone efekty: Grupa tymaliny (n=42) vs kontrola standardowej terapii (n=50): IL-6 spadło 5,5-krotnie vs 1,41-krotnie u kontroli (p<=0,01); białko C-reaktywne spadło 9,7-krotnie vs 1,7-krotnie; D-dimer spadł 5,7-krotnie vs 2,1-krotnie; limfocyty T wzrosły o 63,8%, a limfocyty całkowite o ~55% w grupie tymaliny. W żadnej grupie nie wystąpiły zgony. Pojedynczo zaślepione, randomizowane, ale małe i jednoośrodkowe (Czyta/Sankt Petersburg, Rosja).

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych

Źródła: Khavinson VK, Kuznik BI, Trofimova SV, et al. Results and Prospects of Using Activator of Hematopoietic Stem Cell Differentiation in Complex Therapy for Patients with COVID-19. Stem Cell Rev Rep. 2021;17(1):285-290.

Model: Człowiek, 266 osób ze społeczności/starszych w wieku powyżej 60 lat (kohorta kontrolowana, nierandomizowana)
Badany w kierunku: Związany z wiekiem spadek sprawności / geroprotekcja (funkcja układu sercowo-naczyniowego, odpornościowego, endokrynnego, nerwowego oraz śmiertelność)
Dawka: Per-dose amount is NOT stated in the published abstract; the documented standard clinical thymalin regimen is 10 mg per course-day (absolute). Body weight was not reported, so no validated mg/kg can be given; at an assumed ~70 kg this 10 mg would be about 0.14 mg/kg, but the trial reported neither the dose nor the weight in its abstract.
Dawkowanie: Cykle przerywane podawane jedynie w pierwszych 2-3 latach 6-8-letniej obserwacji; powszechnie cytowane jako 10-dniowe cykle powtarzane mniej więcej co 6 miesięcy
Droga podania: Domięśniowo (iniekcyjny bioregulator grasiczy)
Czas trwania: 6-8 lat obserwacji; peptyd podawany w pierwszych 2-3 latach

Zmierzone efekty: Raportowano 2,0-2,4-krotnie niższą zapadalność na ostre choroby układu oddechowego oraz zmniejszenie choroby niedokrwiennej serca, nadciśnienia, choroby zwyrodnieniowej stawów i osteoporozy w porównaniu z kontrolą. Śmiertelność w okresie obserwacji raportowano jako 2,0-2,1-krotnie niższą w grupie leczonej tymaliną, a 2,5-krotnie niższą przy połączeniu tymaliny z epitalaminą; podgrupa otrzymująca tymalinę z epitalaminą corocznie przez 6 lat miała 4,1-krotnie niższą śmiertelność. Są to twierdzenia z badania otwartego, jednogrupowego, autorstwa twórców, bez zaślepienia ani współczesnej sprawozdawczości statystycznej.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych

Źródła: Khavinson VKh, Morozov VG. [Geroprotective effect of thymalin and epithalamin]. Adv Gerontol. 2002;10:74-84. [Russian]

Model: Szczur (samce albinotyczne, niekrewniacze) z przeszczepionym mięsakiem 45
Badany w kierunku: Działanie przeciwnowotworowe / odpowiedź grasicy przy dawkowaniu w ramach 'terapii aktywacyjnej'
Dawka: Reported only qualitatively as 'doses lower than the therapeutic dose,' modulated across the course. The exact mg/kg is NOT stated in the accessible record (full text paywalled), so no verified per-kg figure can be given.
Dawkowanie: Powtarzane cykle z modulacją dawki według harmonogramu 'terapii aktywacyjnej'
Droga podania: Podanie in vivo u szczurów (droga nie podana w dostępnym abstrakcie)
Czas trwania: Cykl leczenia (dokładna długość nie podana w abstrakcie)

Zmierzone efekty: Zatrzymanie wzrostu guza i regresja u ponad połowy zwierząt; u pozostałych zwierząt wzrost guza został zahamowany o 78%. Histologia wykazała zwiększoną aktywność limfoproliferacyjną oraz więcej bazofilów tkankowych i plazmocytów w zrazikach grasicy. Małe, jednoośrodkowe badanie na zwierzętach; abstrakt nie podaje liczebności grup ani statystyki.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych

Źródła: Zhukova GV, Schikhlyarova AI, Barteneva TA, et al. Effect of Thymalin on the Tumor and Thymus under Conditions of Activation Therapy In Vivo. Bull Exp Biol Med. 2018;165(1):80-83.

Model: Hodowla komórkowa (in vitro), ludzkie hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC)
Badany w kierunku: Badanie mechanizmu: czy tymalina napędza różnicowanie HSC w kierunku dojrzałych limfocytów T
Dawka: In vitro molar/mass concentration of thymalin was NOT recoverable from the accessible English record (Russian source paywalled), so the exposure concentration cannot be reported with confidence and should not be invented.
Dawkowanie: Dodana do hodowli HSC (pojedyncza ekspozycja in vitro)
Droga podania: In vitro (dodana do podłoża hodowlanego)
Czas trwania: Inkubacja in vitro (czas trwania nie podany w dostępnym zapisie)

Zmierzone efekty: Tymalina zmniejszyła marker komórek macierzystych CD44 oraz marker pośredni CD117 około 2-3-krotnie i zwiększyła marker dojrzałych limfocytów T CD28 około 6,8-krotnie, co zinterpretowano jako kierowanie przez tymalinę komórek CD117+ ku dojrzałym limfocytom T CD28+. Mechanistyczne, pośrednie (jedynie ekspresja markerów), bez funkcjonalnego odczytu limfocytów T.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych

Źródła: Khavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM, et al. Thymalin: Activation of Differentiation of Human Hematopoietic Stem Cells. Bull Exp Biol Med. 2020;170(1):118-122.

Jak solidne są dane

Baza dowodowa dla tymaliny jest słaba, przestarzała i niemal w całości rosyjska, zdominowana przez jedną grupę badawczą (Khavinson i współpracownicy z Instytutu Bioregulacji i Gerontologii w Sankt Petersburgu) oraz ich współpracowników. Niemal wszystkie te dane nie spełniałyby współczesnych zachodnich standardów badań klinicznych. Dane u ludzi: Najsilniejsze badanie u ludzi (PMID 33575961, COVID-19) jest małe (42 osoby na tymalinie vs 50 w grupie kontrolnej), jednoośrodkowe, jedynie pojedynczo zaślepione, a wyniki podaje przeważnie jako "zmiany krotności" zamiast wartości bezwzględnych z przedziałami ufności; co istotne, w OBU ramionach nie wystąpił żaden zgon, więc często cytowane twierdzenie o "zmniejszeniu śmiertelności o połowę" pochodzi z odrębnej, powiązanej, nieindeksowanej w PubMed pracy (Adv Gerontol 2021, PMC8654498) o innych liczebnościach grup (36 vs 44) i 10-dniowym cyklu, a nie z indeksowanej w PubMed pracy cytowanej tutaj. Kohorta geroprotekcyjna (PMID 12577695 oraz jej towarzysząca praca PMID 14523363, ta sama 266-osobowa kohorta opublikowana dwukrotnie) jest nierandomizowana, otwarta, sprzed dziesięcioleci, autorstwa twórców preparatu, i nie raportuje zaślepienia, dawki na protokół w abstrakcie ani współczesnej statystyki; jej dramatyczne 2- do 4-krotne redukcje śmiertelności należy traktować jako twierdzenia autorów o niskiej wiarygodności, a nie jako fakt ustalony. Wiarygodność dawki: mg/kg nie da się rzetelnie podać dla badań u ludzi, ponieważ żadne nie raportowało masy ciała pacjentów; dawka u ludzi to bezwzględne 10 mg/dobę IM, a każda wartość na kg jest tu oznaczona jako założenie zewnętrzne, a nie dane z badania. Badania na zwierzętach (PMID 29797130) i in vitro (PMID 33237528) nie podają możliwego do odtworzenia stężenia na kg ani molowego w dostępnych źródłach, więc te pola dawki celowo pozostawiono jako "nieraportowane/niemożliwe do odtworzenia", zamiast je wymyślać. Zwierzęta/in vitro: Badanie mięsaka u szczurów oraz badanie HSC są małe, mechanistyczne, jednogrupowe i pochodzą z tej samej sieci autorów; badanie in vitro mierzy jedynie ekspresję markerów powierzchniowych, a nie rzeczywistą funkcję immunologiczną. W indeksowanym piśmiennictwie zachodnim nie istnieje żadne duże, niezależne, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione randomizowane badanie kontrolowane tymaliny. Nie znaleziono formalnie negatywnego/zerowego badania, ale brak niezależnej replikacji oraz wzorzec publikacji przez twórców same w sobie stanowią poważne zastrzeżenia co do wiarygodności. Tymalina nie jest lekiem zatwierdzonym w UE/USA; powyższe wyniki to wnioski badawcze, a nie gwarancje terapeutyczne.