Cansado com GLP-1: O Que Foi Realmente Testado com NAD+ e MOTS-c, e o Que Ninguém Testou

O nosso artigo sobre frequência cardíaca, HRV e fadiga já cobre os números de fadiga da retatrutida na íntegra, e sete artigos sobre NAD+ mais três artigos sobre MOTS-c neste site cobrem esses compostos nos seus próprios termos. Nenhum responde à pergunta que aqui se coloca: as pessoas que se sentem esgotadas com um fármaco da classe GLP-1 recorrem ao NAD+ ou ao MOTS-c, e ninguém testou se isso faz alguma diferença. O que se segue é aquilo que os ensaios mediram, aquilo que o nosso corpus da comunidade relata, incluindo os relatos que vão contra a prática, exposto de forma direta e sem qualquer recomendação.

O que as pessoas estão realmente a fazer

O nosso corpus do Reddit, os 12 meses até 6 de agosto de 2026, cobre 148.085 publicações de r/Retatrutide, r/tirzepatidecompound, r/Peptides, r/Biohackers, r/PeptideDiscussion, r/Semaglutide, r/BPC157 e r/sarmsourcetalk: um relato da comunidade, não uma amostra científica.

Dentro das 2.248 publicações sobre fadiga, as menções por composto distribuem-se assim: MOTS-c em 74, NAD+ ou NMN em 56, CJC-1295 ou ipamorelina em 15, tesamorelina em 12, e sermorelina em 2. Este artigo avalia apenas o NAD+, o MOTS-c e a sermorelina; os restantes são relatados apenas como contagens do corpus.

As 114 publicações dividem-se em r/Retatrutide 59, r/tirzepatidecompound 19, r/Biohackers 15, r/Peptides 14, r/PeptideDiscussion 6 e r/Semaglutide 1. Sete grupos de duplicados, abrangendo 15 publicações, significam aproximadamente 99 a 107 vozes independentes em vez de 114, algo a ter em conta sempre que essa contagem surgir mais abaixo.

Nove das 114 relatam que o composto piorou a fadiga, em vez de a melhorar. Apenas pelo título do tópico, sem nomes de utilizador nem links: «Adding MOTS-c while in big deficit made me feel way worse. Normal or mitochondria issue?»; «Feeling tired/fatigued from Mots-C?»; «NAD+ dose weird side effect»; «Stacking»; «Tirz + NAD+ I'm feeling hungrier and more tired»; «Ss-31»; «2 MONTHS progress and details so far»; «Fatigue on 5 Amino 1hq?»; «Sensitive to peptides- advice.» Um deles descreve uma resposta à dose que o próprio autor da publicação percebeu sozinho: peso e exaustão de curta duração 15 a 30 minutos após cada administração, resolvendo-se quando reduziu a quantidade. Trata-se do relato do próprio autor, não de uma recomendação, e é o único pormenor de dosagem da comunidade repetido neste artigo.

Outros tópicos descrevem a própria prática, e não um relato adverso: «Reta Tesa Mots-C might be the ultime shred stack»; «Energy loss after 6mo of Retatrutide»; «A Nod to NAD+.» A secção 7 retoma o porquê de estes tópicos discordarem entre si.

O que os ensaios registaram sobre a fadiga

A fadiga é um acontecimento adverso identificado, com um comparador nos registos da retatrutida e da semaglutida, enquanto o SURMOUNT-1 não a listou acima do seu próprio limiar de notificação. Cada taxa abaixo apresenta o seu denominador e o seu braço comparador.

Os braços de retatrutida somam uma população de segurança de 337, mas esse total inclui os 70 participantes do placebo: a taxa nos braços de fármaco é de 19 de 267 (7,1%), nunca «22 de 337». Nenhum termo de fadiga, astenia, letargia ou mal-estar consta entre os 174 termos de acontecimentos graves do SURMOUNT-1, em nenhum braço, e nenhum termo de astenia surge junto à contagem de fadiga do STEP 1.

Nada disto é uma medição. Nenhum ensaio de retatrutida, tirzepatida ou semaglutida utilizou um instrumento de fadiga validado (FACIT-Fatigue, PROMIS Fatigue, MFI-20) como resultado pré-especificado, e nove pesquisas no PubMed cruzando os três fármacos com os três instrumentos não devolvem nada relevante. Cada número acima é um acontecimento adverso relatado espontaneamente, não uma escala que tenha sido aplicada a alguém.

O resultado relatado pelo paciente pré-especificado mais próximo vem do programa da apneia do sono, não do programa da obesidade: em dois ensaios SURMOUNT-OSA de 52 semanas, os participantes com tirzepatida relataram melhorias significativas nas pontuações de sono, atividade e qualidade de vida face ao placebo, na semana 52 (PMID 40774158). Uma análise post hoc, apenas do Estudo 1, numericamente superior mas sem teste de significância reportado, encontrou alterações maiores entre os participantes com fadiga no início do estudo, por exemplo FOSQ Activity Level 0,33 face a 0,05 (PMID 42412744; seis dos seus sete autores são funcionários do fabricante).

Visto que esta é uma loja da UE, vale a pena referir a rotulagem da UE. O resumo das características do medicamento (RCM) do Mounjaro lista a fadiga como reação adversa frequente (pelo menos 1 em 100, menos de 1 em 10, segundo a convenção da UE), com uma nota de rodapé a indicar que «fatigue includes the terms fatigue, asthenia, malaise, and lethargy», muito frequente num ensaio de resultados cardiovasculares e frequente nos ensaios de gestão de peso, apneia do sono, insuficiência cardíaca e diabetes, sobre uma base de segurança de 15.169 adultos (informação de produto da UE, RCM do Mounjaro). Assim, a rotulagem da UE trata a fadiga como uma reação de classe esperada, mesmo no único ensaio que não a reportou acima do seu próprio limiar.

Quatro razões para o cansaço que não são uma molécula em falta

A perda de massa magra é um efeito de classe, não um achado isolado. Uma meta-análise em rede de 22 ensaios randomizados com 2.258 participantes, com pesquisa até 12 de novembro de 2024, encontrou uma alteração do peso corporal total de -3,55 kg, massa gorda de -2,95 kg e massa magra de -0,86 kg, com a perda de massa magra a representar aproximadamente 25% da perda de peso total, enquanto a massa magra relativa, em percentagem do valor basal, não foi afetada; a tirzepatida 15 mg e a semaglutida 2,4 mg foram as doses mais eficazes para a perda de peso e de gordura, e estiveram entre as menos eficazes na preservação da massa magra (PMID 39719170). Na subpopulação DEXA do STEP 1, a massa gorda total desceu 9,3 kg com semaglutida 2,4 mg (n=83) face a 1,5 kg no placebo (n=39), e a massa corporal magra desceu 5,8 kg face a 1,8 kg. Não foi localizada nenhuma publicação em revista para esta submissão ao registo, que também não indica a alteração de peso corporal para o subgrupo DEXA, pelo que não é possível calcular a partir dela nenhuma percentagem de proporção da perda de peso.

A depleção de volume consta da rotulagem. A informação de prescrição da tirzepatida nos EUA alerta para lesão renal aguda devida a depleção de volume: «There have been postmarketing reports of acute kidney injury, in some cases requiring hemodialysis, in patients treated with GLP-1 receptor agonists», na maioria dos casos em doentes com reações gastrointestinais «leading to dehydration such as nausea, vomiting, or diarrhea» (informação de prescrição nos EUA).

A ingestão reduzida acarreta o seu próprio risco de micronutrientes. Um consenso de especialistas em endocrinologia, com 13 especialistas a produzir 44 declarações, abre afirmando que estes fármacos «cause gastrointestinal adverse effects and alter dietary intake, leading to nutritional deficiencies and loss of muscle mass and bone density», e recomenda avaliação nutricional, proteína, micronutrientes, hidratação e exercício de resistência. Trata-se de opinião de especialistas, não de dados de ensaios; a citação é enquadramento de contexto, não uma declaração votada (consenso de especialistas).

A farmacovigilância trata a fadiga como ruído, não como sinal. A maior análise recente da base de dados de acontecimentos adversos da FDA para a tirzepatida, com 67.305 casos em 144 sinais significativos, não lista a fadiga entre eles, mencionando-a apenas uma vez, nas suas limitações, como propensa a sobrenotificação a partir de autorrelatos de consumidores (PMID 41531800). Na base de dados europeia, a fadiga atingiu um sinal significativo em exatamente uma de doze comparações emparelhadas entre fármacos, semaglutida face a tirzepatida, enquanto a astenia e o mal-estar não mostraram nenhum (PMID 42356493).

Nada disto exige uma molécula em falta: um défice energético grande e sustentado é, por si só, fatigante.

NAD+: o que sobe, e o que não sobe

O NAD+ no sangue sobe de forma fiável e dependente da dose sob precursores orais. Um ensaio randomizado de 8 semanas em adultos saudáveis com excesso de peso encontrou um aumento do NAD+ no sangue total de 22%, 51% e 142% com 100, 300 e 1000 mg de ribósido de nicotinamida, em duas semanas, sem diferença de acontecimentos adversos face ao placebo (PMID 31278280; financiado pelo fabricante do ingrediente, dois autores eram seus funcionários). Um ensaio randomizado de 2026 em 65 participantes saudáveis, ao longo de 14 dias, encontrou um aumento comparável do NAD+ circulante com o ribósido de nicotinamida e o NMN, mas não com a nicotinamida (PMID 41540253), e um estudo de fase 1 em 6 participantes saudáveis e 6 com doença de Parkinson encontrou um patamar do NAD sanguíneo ao fim de cerca de duas semanas, a 1200 mg por dia (PMID 41858901).

O NAD+ muscular não sobe, o facto mais determinante aqui, e são três estudos em três.

Os precursores orais elevam o NAD+ no sangue e os marcadores de renovação do NAD+ muscular, mas nenhum ensaio em humanos aqui revisto mostrou o próprio conjunto de NAD+ muscular a subir.

O único ensaio mais diretamente relevante para este tema nesta literatura é também um resultado nulo. Trinta adultos com excesso de peso ou obesidade, com 45 anos ou mais, foram randomizados 2 para 1 para um produto de NMN microcristalino a 2000 mg por dia ou placebo, durante 28 dias. A força muscular, a fadigabilidade muscular, a capacidade aeróbica e a potência ao subir escadas não diferiram de forma significativa entre os grupos, e a sensibilidade à insulina, a gordura hepática e a gordura intra-abdominal não se alteraram em nenhum dos grupos (PMID 36740954). Este é o único ensaio randomizado em humanos localizado que mediu a fadigabilidade muscular sob um produto de NMN, numa população, adultos de meia-idade e mais velhos com excesso de peso ou obesidade, próxima da que é o tema deste artigo.

Noutros locais, os resultados sobre fadiga são nulos ou surgem ao lado dos seus próprios braços de placebo em movimento. Na COVID longa, um ensaio de 24 semanas em que o grupo contínuo recebeu ribósido de nicotinamida a 2000 mg por dia durante 20 semanas (58 participantes, randomizados 2 para 1) elevou o NAD+ de 2,6 a 3,1 vezes e não encontrou diferença entre grupos na fadiga (p = 0,59) nem em três outros resultados medidos (PMID 41357333; financiado pelo fabricante do ingrediente, com divulgações de participação acionista e de conselho consultivo). Em 108 adultos japoneses mais velhos, com NMN a 250 mg por dia durante 12 semanas em braços de manhã ou de noite, o teste de sentar-levantar cinco vezes melhorou nos quatro grupos, incluindo ambos os braços de placebo; o braço de NMN à noite teve simplesmente uma dimensão de efeito maior (d = 0,72) do que o braço de placebo à noite (PMID 35215405). Deve ler-se como um sinal de temporização face a um placebo em movimento, não como uma vitória do NMN sobre o placebo.

Nos casos em que o NMN moveu efetivamente um resultado de desempenho, em 48 corredores amadores ao longo de 6 semanas, foi a nível submáximo: as submedidas do limiar ventilatório melhoraram nas doses mais altas, mas o consumo máximo de oxigénio e a potência máxima não mudaram em nenhum grupo, e o NAD+ no sangue nunca foi medido (PMID 34238308). Quanto à segurança, o quadro é, de resto, favorável, com uma ironia: uma revisão sistemática de 10 ensaios randomizados com 489 participantes encontrou que todos os estudos incluídos relataram alguns efeitos secundários, mais comummente dor muscular e fadiga (PMID 37971292), precisamente o sintoma contra o qual o composto é proposto.

Nada testa a verdadeira pergunta. Nenhum ensaio randomizado de NMN ou ribósido de nicotinamida foi conduzido em pessoas a tomar um fármaco da classe GLP-1, em défice calórico, ou durante perda de peso ativa. O NAD+ injetável foi estudado em pessoas por via intravenosa, num estudo piloto farmacocinético de infusão de 6 horas (PMID 31572171) e num ensaio randomizado controlado por placebo em insuficiência cardíaca isquémica (PMID 40954388), mas não foi localizado nenhum estudo farmacocinético ou de resultados em humanos, publicado, sobre NAD+ SUBCUTÂNEO, e nenhum dos dois estudos intravenosos abordou a fadiga durante o tratamento com um fármaco da classe GLP-1. Ver NAD+ vs. NMN vs. NR e vias de administração e biodisponibilidade do NAD+.

MOTS-c: o composto sem resultados publicados em humanos

O MOTS-c é um péptido de origem mitocondrial, codificado na região do rRNA 12S mitocondrial. O seu artigo fundador relata que inibe o ciclo do folato e a biossíntese de novo de purinas, levando à ativação da AMPK, que o seu órgão-alvo primário «appears to be» o músculo esquelético, e que o tratamento com MOTS-c em ratinhos preveniu a resistência à insulina dependente da idade e induzida por dieta rica em gordura, bem como a obesidade induzida pela dieta (PMID 25738459). Três pontos importam para o que se segue: a afirmação sobre o alvo muscular é ressalvada pelos próprios autores, o verbo é «preveniu» e não «reverteu», visto que os ratinhos foram tratados antes ou em simultâneo com a agressão metabólica, e não aparece em nenhum lugar do artigo qualquer desfecho de fadiga, energia, capacidade de exercício ou humano, e o artigo também nunca usa a expressão «mitochondrial biogenesis».

Os números de desempenho animal mais fortes vêm acompanhados dos seus próprios resultados nulos. Em ratinhos idosos, os animais tratados com MOTS-c correram 2 vezes mais tempo e 2,16 vezes mais longe do que os animais não tratados, e 17% dos ratinhos idosos tratados alcançaram o estágio final, de velocidade mais alta, da corrida, enquanto nenhum do grupo não tratado o fez (PMID 33473109). Na experiência com ratinhos jovens do mesmo artigo, o MOTS-c melhorou o desempenho no rotarod, mas não melhorou a força de preensão nem a aprendizagem e memória em labirinto, e a curva de sobrevivência «trended towards increased median and maximum lifespan» sem atingir significância (p = 0,23). A afirmação amplamente divulgada de que o MOTS-c prolonga a esperança de vida não é o que esse artigo relata.

Nenhum estudo publicado relatou ter administrado MOTS-c a uma pessoa. Uma pesquisa no PubMed cruzando MOTS-c com os tipos de publicação humano e ensaio controlado randomizado devolve quatro registos, e todos medem o péptido circulante endógeno como biomarcador dentro de um ensaio de outra coisa: stress térmico, tratamento com metformina, exercício em sobreviventes de cancro, e exercício agudo. Existe agora, no registo, um ensaio intervencionista em humanos: um estudo de fase 2 com MOTS-c subcutâneo para a sensibilidade à insulina em adultos com pré-diabetes e excesso de peso ou obesidade, patrocinado por uma empresa de biotecnologia, com início de estudo indicado a 2 de fevereiro de 2026, um registo publicado pela primeira vez a 1 de abril de 2026, um estado de recrutamento e sem resultados publicados (NCT07505745). Portanto, a afirmação honesta não é que o MOTS-c nunca tenha sido administrado, mas sim que ainda não existe nenhum ensaio concluído, nenhuma dose publicada, nenhuma duração publicada nem nenhuma janela de segurança publicada para o MOTS-c administrado em humanos, e que o ensaio registado mede a sensibilidade à insulina, e não a fadiga.

Os dados observacionais em humanos que existem são mistos. Num ensaio de exercício randomizado de 16 semanas em 49 sobreviventes de cancro da mama, o MOTS-c circulante subiu de forma significativa face ao valor basal e aos cuidados habituais em participantes brancas não hispânicas (p < 0,01), mas não em participantes hispânicas (PMID 34413391). Após um único período de exercício em 30 participantes, a humanina subiu de forma significativa, enquanto o MOTS-c mostrou apenas uma tendência não significativa (PMID 34351816).

O único dado humano relacionado com fadiga é um transcrito, não um péptido, e vai contra uma narrativa simples de suplementação. A sequenciação de ARN de monócitos em quatro grupos emparelhados de 10 pessoas encontrou o transcrito codificador do MOTS-c expresso a níveis mais baixos na síndrome de fadiga da febre Q e na síndrome de fadiga crónica do que em controlos saudáveis, com alterações log2 fold change de -4,9 na síndrome de fadiga da febre Q e -4,4 na síndrome de fadiga crónica face aos controlos saudáveis, e de -3,2 nos controlos seropositivos para a febre Q (PMID 31088495). A proteína só foi medida para a humanina, não para o MOTS-c: um transcrito endógeno mais baixo numa população com fadiga não é evidência de que administrar o péptido ajudaria.

O único estudo que aborda simultaneamente um fármaco da classe GLP-1 e o MOTS-c aponta contra a prática. Em 163 doentes com diabetes tipo 2 sob insulina, liraglutida, empagliflozina ou a combinação, «only treatment with SGLT-2i and GLP-1RA+SGLT-2i improved MOTS-c»: um agonista do recetor GLP-1 isolado não o elevou (PMID 40008510; observacional, emparelhado por pontuação de propensão, não randomizado). Ver investigação sobre o MOTS-c.

Sermorelina, o terceiro nome

A sermorelina é o terceiro composto nomeado junto ao NAD+ e ao MOTS-c em tópicos da comunidade sobre a fadiga no GLP-1, e está quase ausente de ambos os lados do registo. Aparece em apenas 2 das 2.248 publicações sobre fadiga no nosso corpus, e não foi localizada nenhuma evidência que a ligue à fadiga ou a resultados de energia. Esse é todo o achado: não um ensaio nulo, não um sinal misto, simplesmente uma ausência de qualquer coisa relevante.

O que a comunidade relata

Voltemos aos nove tópicos da secção 1 que relatam que o composto piorou a fadiga. Os autores dessas publicações partilham um padrão de raciocínio: tratam a função mitocondrial como a explicação para o que sentem, recorrem a um composto que atua nas mitocôndrias, e argumentam a partir do mecanismo, e não de qualquer ensaio, discordando depois entre si sobre se ajudou, prejudicou ou não fez nada.

O único relato de resposta à dose é o do autor descrito na secção de abertura. Seja qual for a causa desse padrão, farmacológica ou um efeito de expectativa próximo do placebo, o relato do próprio autor é a observação; nada na literatura de ensaios acima citada o testa, e nada aqui recomenda uma dose com base nele.

A expectativa é um fator de confusão documentado exatamente neste território, e não uma rejeição retórica. O teste de sentar-levantar do ensaio japonês de NMN melhorou em todos os braços, incluindo o placebo; apenas a dimensão da melhoria, não a sua direção, separou o fármaco do placebo. Uma comunidade a argumentar a partir do mecanismo, sem nenhum ensaio por trás de qualquer um dos compostos neste contexto, aproxima-se das condições em que esse tipo de placebo em movimento costuma surgir.

O que um estudo teria de fazer para responder a isto

Até que um estudo cumpra as quatro condições, a questão permanece em aberto.

Onde estes compostos se situam no nosso catálogo

Perguntas frequentes

Fontes

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Apenas para uso em investigação. O NAD+, o MOTS-c e os compostos da classe GLP-1 discutidos neste artigo, incluindo a retatrutida, a tirzepatida e a semaglutida, são aqui referenciados pelo seu registo de investigação publicado. Os produtos vendidos neste site são fornecidos para investigação laboratorial, não para administração humana ou animal, e não como medicamentos. Nada neste artigo constitui orientação de dosagem, protocolo ou combinação, e nada aqui afirma que algum produto funciona ou que juntar um composto muda a forma como uma pessoa se sente sob outro.