Péptidos metabólicos de próxima geração: Survodutido, Mazdutido e Cagrilintido

O semaglutido e o tirzepatido constituem actualmente o ponto de referência para a terapia baseada em incretinas no tratamento da obesidade. A próxima vaga de péptidos metabólicos investiga se combinações mais amplas de vias de sinalização, ou a associação do GLP-1 com sinais de saciedade não incretínicos, pode estender esses resultados à obesidade, à diabetes tipo 2 e às doenças hepáticas.

Três programas são frequentemente discutidos em conjunto, mas funcionam de formas diferentes: survodutido, mazdutido e cagrilintido. Dois são duplos agonistas GLP-1/glucagão, enquanto o cagrilintido é um análogo da amilina desenvolvido principalmente no contexto do CagriSema com semaglutido.

Survodutido (BI 456906): O duplo agonista GLP-1/glucagão

O survodutido é um duplo agonista dos receptores de GLP-1 e glucagão desenvolvido pela Boehringer Ingelheim sob licença da Zealand Pharma. Combina os efeitos sobre o apetite e o esvaziamento gástrico associados à sinalização GLP-1 com a actividade do receptor do glucagão, que pode apoiar a oxidação lipídica hepática e o dispêndio energético.

Porque acrescentar glucagão?

A activação do receptor do glucagão pode elevar a glicemia, mas está também associada a alterações no metabolismo das gorduras hepáticas e no balanço energético. Por isso, os duplos agonistas GLP-1/glucagão são estudados não só na obesidade, mas também na MASH e nos endpoints hepáticos relacionados.

Isto torna o survodutido relevante para investigadores que acompanham a doença hepática esteatósica associada à disfunção metabólica (MASLD) e, mais especificamente, a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH).

Dados dos ensaios clínicos

O survodutido gerou dados de fase 2 na obesidade e na MASH:

• Perda de peso: Nos estudos de obesidade, os grupos com a dose mais elevada registaram uma redução do peso corporal de aproximadamente 18-19% ao longo de 46 semanas.
• Endpoints hepáticos: Na comunicação de fase 2 da Boehringer sobre MASH, até 83,0% dos adultos tratados apresentaram melhoria da MASH face ao placebo, e até 64,5% dos adultos com fibrose F2/F3 atingiram melhoria da fibrose sem agravamento da MASH após 48 semanas. A mesma actualização relatou até 64,3% de redução relativa no teor de gordura hepática e que 87,0% dos adultos atingiram pelo menos uma redução relativa de 30% na gordura hepática. (Boehringer, 7 de junho de 2024)
• Programa de fase 3: O programa de obesidade da Boehringer inclui os estudos SYNCHRONIZE. Para a doença hepática, a empresa anunciou os ensaios de fase 3 LIVERAGE e LIVERAGE-Cirrhosis em outubro de 2024. (Boehringer, 8 de outubro de 2024)
• Designação Breakthrough Therapy: A FDA norte-americana concedeu ao survodutido a designação de Breakthrough Therapy para adultos com MASH não cirrótica e fibrose moderada ou avançada em setembro de 2024, de acordo com o comunicado da Boehringer de outubro de 2024. (Boehringer, 8 de outubro de 2024)

Resumo do mecanismo

Retatrutidemetabolic

Primeiro péptido de tripla ação para gestão do peso, visando três recetores em simultâneo: GLP-1, GIP e glucagon. Resultados excecionais em ensaios de Fase 2 - até 24% de redução de peso. O péptido metabólico mais avançado disponível.

Tirzepatidametabolic

Um agonista duplo dos recetores GIP e GLP-1, pioneiro na sua classe, e um dos compostos mais amplamente estudados na investigação metabólica e de regulação do peso atual. Fornecido como péptido de investigação liofilizado, com certificado de análise por lote, destinado apenas a utilização laboratorial e in vitro.

Mazdutido (IBI362 / LY3305677): Um programa paralelo GLP-1/glucagão

O mazdutido é também um duplo agonista dos receptores GLP-1/glucagão. A Innovent descreve-o como licenciado da Lilly, e não o contrário. Os materiais intercalares da Innovent de 2025 listam os direitos do programa para a China continental, Hong Kong, Taiwan e Macau. (Resultados intercalares Innovent 2024, Resultados intercalares Innovent 2025)

Cronologia do desenvolvimento

O desenvolvimento em fase tardia do mazdutido dividiu a obesidade e a diabetes tipo 2 em programas separados:

• Obesidade/excesso de peso: A Innovent relatou que o primeiro NDA do mazdutido para gestão crónica do peso em adultos com obesidade ou excesso de peso foi aceite pela NMPA chinesa em fevereiro de 2024. (Resultados intercalares Innovent 2024)
• Diabetes tipo 2: A Innovent relatou que um segundo NDA do mazdutido para T2D foi aceite pela NMPA chinesa em agosto de 2024. (Resultados intercalares Innovent 2024)
• Estado de aprovação: A apresentação intercalar da Innovent de 2025 listou o mazdutido como aprovado na China continental, Hong Kong, Taiwan e Macau para obesidade (4/6 mg) e T2DM (4/6 mg). (Resultados intercalares Innovent 2025)

Os nomes dos ensaios também devem ser distinguidos. GLORY-1 foi um estudo de fase 3 na obesidade/excesso de peso. DREAMS-1, DREAMS-2 e DREAMS-3 foram os estudos de fase 3 na diabetes. Não é, portanto, correcto descrever o GLORY-1 como um ensaio de T2D.

Resultados clínicos

Os materiais disponíveis da Innovent suportam um resumo mais cauteloso:

• Obesidade: A Innovent relatou que o GLORY-1 cumpriu o seu endpoint primário e todos os secundários em adultos com obesidade ou excesso de peso. Na actualização ADA de junho de 2024, o mazdutido 6 mg produziu uma perda de peso ajustada ao placebo de 14,4% na semana 48. (Resultados intercalares Innovent 2024)
• Gordura hepática: Na mesma actualização, a Innovent relatou uma redução de 80,2% no teor de gordura hepática na semana 48 nos participantes do GLORY-1 com teor de gordura hepática basal de pelo menos 10%. (Resultados intercalares Innovent 2024)
• Diabetes tipo 2: A Innovent declarou em 2024 que o DREAMS-1 e o DREAMS-2 tinham cumprido os endpoints do estudo, com o DREAMS-3 em curso. (Resultados intercalares Innovent 2024)
• Programa mais amplo: Os materiais da Innovent de 2025 mostram desenvolvimento adicional na obesidade, obesidade com AOS, obesidade com MAFLD, MASH, HFpEF e obesidade adolescente. (Resultados intercalares Innovent 2025)

O envolvimento da Lilly

A estrutura da colaboração é importante porque é frequentemente mal apresentada. Com base nas próprias comunicações da Innovent, o mazdutido é um programa GCG/GLP-1 originado pela Lilly que a Innovent licenciou para os seus direitos regionais.

Retatrutidemetabolic

Primeiro péptido de tripla ação para gestão do peso, visando três recetores em simultâneo: GLP-1, GIP e glucagon. Resultados excecionais em ensaios de Fase 2 - até 24% de redução de peso. O péptido metabólico mais avançado disponível.

Cagrilintido: A abordagem do análogo da amilina

O cagrilintido segue um caminho diferente. É um análogo da amilina de acção prolongada desenvolvido pela Novo Nordisk, não um péptido GLP-1. A amilina é co-secretada com a insulina e contribui para a sinalização de saciedade, o esvaziamento gástrico e a regulação pós-prandial do glucagão.

Porque a amilina?

A amilina actua através de vias neurais que apenas parcialmente se sobrepõem à sinalização GLP-1. É por isso que o cagrilintido foi desenvolvido principalmente como parceiro de combinação para o semaglutido, em vez de substituto directo dos agonistas do receptor GLP-1.

CagriSema: O programa de combinação

A história principal em fase tardia é o CagriSema, uma combinação de dose fixa de cagrilintido e semaglutido 2,4 mg.

O programa de fase 3 REDEFINE suporta um resumo mais preciso:

• Perda de peso: No REDEFINE-1, a variação média estimada no peso corporal na semana 68 foi de -20,4% com CagriSema face a -3,0% com placebo segundo um estimando relatado no resumo da publicação de fase 3. (Resumo ACC da publicação NEJM, 2 de julho de 2025)
• Comparação com os componentes: O mesmo relatório indica que o CagriSema produziu maior perda de peso do que o cagrilintido sozinho, o semaglutido sozinho ou o placebo no REDEFINE-1, e um padrão semelhante foi relatado no REDEFINE-2 para adultos com obesidade e T2D. (Resumo ACC da publicação NEJM, 2 de julho de 2025)
• Taxas de resposta: O resumo da ACC assinala que mais receptores de CagriSema atingiram os limiares de perda de peso de >=5%, >=20%, >=25% e >=30% face ao placebo no REDEFINE-1. (Resumo ACC da publicação NEJM, 2 de julho de 2025)
• Os estimandos importam: Os valores de perda de peso relatados para o REDEFINE-1 podem divergir porque o ensaio reportou mais do que um estimando. Valores como -20,4% e -22,7% reflectem diferentes referenciais analíticos do mesmo conjunto de dados de fase 3, não uma contradição.

Cagrilintido em monoterapia

Em monoterapia, o cagrilintido também mostrou actividade independente na fase 2. O ensaio do Lancet indexado no PubMed relatou redução média do peso de 6,0% a 10,8% na semana 26, consoante a dose, com 10,8% à dose de 4,5 mg. (PubMed / Ensaio Lancet fase 2)

Retatrutidemetabolic

Primeiro péptido de tripla ação para gestão do peso, visando três recetores em simultâneo: GLP-1, GIP e glucagon. Resultados excecionais em ensaios de Fase 2 - até 24% de redução de peso. O péptido metabólico mais avançado disponível.

Comparação: duplos agonistas, análogos da amilina e triplos agonistas

Estes programas são frequentemente agrupados por se situarem além da monoterapia GLP-1 de primeira geração, mas não resolvem o mesmo problema da mesma forma.

Comparação dos mecanismos

Principais conclusões

O survodutido e o mazdutido são ambos duplos agonistas GLP-1/glucagão, mas as suas narrativas públicas de desenvolvimento diferem. O survodutido está fortemente associado a endpoints de MASH e fibrose, enquanto as comunicações públicas do mazdutido enfatizam a obesidade, a T2D e um programa cardiometabólico em expansão na Grande China.

O cagrilintido insere-se na mesma discussão metabólica mais ampla, mas não na categoria restrita dos péptidos GLP-1. O seu valor reside no papel de análogo da amilina que pode ser associado ao semaglutido.

O retatrutido é relevante como ponto de referência por representar a estratégia do triplo agonista, mas é uma molécula e um programa de desenvolvimento distintos dos três abordados aqui.

Perspectivas da investigação sobre GLP-1

Vários temas moldam a próxima fase do desenvolvimento dos péptidos metabólicos:

Formulações orais

O semaglutido oral demonstrou que o tratamento da obesidade e da diabetes baseado em péptidos não tem de se limitar à via injectável. Os programas orais mais recentes procuram melhorar a exposição, a comodidade e a flexibilidade de dosagem, embora as formulações injectáveis continuem a dominar as pipelines em fase tardia.

Abordagens de combinação

O CagriSema é um exemplo de combinação de vias complementares, em vez de adicionar mais actividade de receptor numa única molécula. Uma lógica semelhante está a ser explorada com outras hormonas metabólicas e sinais reguladores do apetite.

Péptidos dirigidos ao fígado

Os dados do survodutido mantiveram a atenção sobre endpoints hepáticos como a resolução da MASH e a melhoria da fibrose sem agravamento da MASH. Isso aumentou o interesse em agentes que possam afectar tanto a biologia da obesidade como a das doenças hepáticas.

Composição corporal

À medida que uma maior perda de peso se torna mais alcançável, mais programas são avaliados não só pela redução total do peso, mas também pelos efeitos na massa magra, nos marcadores cardiometabólicos e na tolerabilidade a longo prazo.

Fontes seleccionadas

• Boehringer Ingelheim: actualização de fase 2 MASH/fibrose para survodutido (7 de junho de 2024)
• Boehringer Ingelheim: designação FDA Breakthrough Therapy e programa de fase 3 MASH (8 de outubro de 2024)
• Innovent Biologics resultados intercalares 2024
• Innovent Biologics resultados intercalares 2025
• Resumo ACC do REDEFINE-1 e REDEFINE-2 / contexto da publicação NEJM (2 de julho de 2025)
• Entrada PubMed para o ensaio Lancet de fase 2 do cagrilintido

Perguntas frequentes

Este artigo é disponibilizado para fins educativos. Aborda informação publicada sobre desenvolvimento clínico e estado regulatório, que pode alterar-se ao longo do tempo e varia conforme a região. Para a informação mais actualizada, consulte as comunicações primárias das empresas, os registos de ensaios e a literatura científica revista por pares.