A investigação em linguagem simples

Epitalon

O que é

O Epitalon (tambem grafado Epithalon, sequencia Ala-Glu-Asp-Gly, abreviado AEDG) e um peptido sintetico de quatro aminoacidos desenvolvido pelo grupo de Vladimir Khavinson em Sao Petersburgo como o fragmento ativo minimo do extrato da glandula pineal Epithalamin. Foi estudado sobretudo em experiencias com animais e celulas conduzidas na Russia como candidato a geroprotetor, tendo sido relatado que ativa a telomerase em celulas humanas em cultura, altera a expressao genica e prolonga modestamente o tempo de vida dos roedores mais longevos e reduz algumas taxas de tumores.

Como foi usado nos estudos

Modelo: Ratinho (femea, estirpe SHR derivada de Swiss, 54 por grupo), coorte de envelhecimento
Estudado para: Envelhecimento e incidencia de tumores espontaneos (geroprotecao)
Dose: Published as 1.0 microgram per mouse per injection. The paper did not report body weight; at a standard adult SHR mouse of about 25 g this is approximately 0.04 mg/kg (about 40 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Posologia: 5 dias consecutivos em cada mes
Via de administração: subcutanea
Duração: Desde os 3 meses de idade ate a morte natural (cerca de 2 anos)

Efeitos medidos: Nenhum efeito sobre o tempo de vida medio. O tempo de vida dos ultimos 10% dos sobreviventes aumentou 13.3% (P<0.01) e o tempo de vida maximo 12.3% em relacao aos controlos. Nenhuma alteracao na incidencia total de tumores espontaneos, mas o desenvolvimento de leucemia foi 6.0 vezes menor. A frequencia de aberracoes cromossomicas nas celulas da medula ossea diminuiu 17.1% (P<0.05). O peptido retardou a perda relacionada com a idade do ciclo estral. Nenhum efeito sobre a ingestao de alimentos ou o peso corporal.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso relatado neste estudo; nenhum efeito sobre o peso corporal ou o consumo de alimentos, os autores descreveram a administracao a longo prazo como segura.

Fontes: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology. 2003;4(4):193-202.

Modelo: Rato (femea, tres grupos sob diferentes regimes de luz)
Estudado para: Tempo de vida e desenvolvimento de tumores espontaneos sob luz padrao, natural e constante
Dose: Published as 0.1 microgram per rat per injection. Body weight not reported; at a standard adult female rat of about 250 g this is roughly 0.0004 mg/kg (about 0.4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Posologia: Uma vez por dia, 5 vezes por semana
Via de administração: subcutanea
Duração: Desde os 4 meses de idade ate a morte

Efeitos medidos: Sob luz/escuridao padrao: nenhuma alteracao no tempo de vida (resultado nulo). Sob a luz natural do noroeste da Russia: o tempo de vida maximo foi prolongado em 95 dias e o tempo de vida medio dos 10% mais longevos em 137 dias; o desenvolvimento de tumores foi significativamente inibido. Sob luz constante: o tempo de vida maximo foi prolongado em apenas 24 dias e a media dos 10% de topo em 43 dias, com efeito negligenciavel sobre os tumores. O beneficio ficou, portanto, confinado a uma so condicao de iluminacao.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso relatado neste estudo.

Fontes: Vinogradova IA, Bukalev AV, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bull Exp Biol Med. 2007;144(6):825-30.

Modelo: Rato (macho nao consanguineo LIO, 80 animais em 4 grupos), cancro do colon induzido quimicamente
Estudado para: Carcinogenese do colon induzida por 1,2-dimetil-hidrazina (DMH)
Dose: Published as 1 microgram of Epitalon per rat per injection (carcinogen DMH given at 21 mg/kg). Body weight of the animals was not reported; at a standard adult LIO rat of about 250 g, 1 microgram is roughly 0.004 mg/kg (about 4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Posologia: 5 dias por semana (DMH administrada em injecoes semanais)
Via de administração: subcutanea
Duração: Ao longo de toda a experiencia, ou apenas apos o carcinogeneo, ou apenas durante a exposicao ao carcinogeneo, consoante o grupo

Efeitos medidos: Desenvolveram-se carcinomas do colon em 90-100% dos ratos tratados com DMH em todos os grupos. O numero medio de tumores do colon por rato foi de 4.1 (controlo com soro fisiologico), 2.7 (Epitalon durante todo o periodo, significativo), 3.7 (Epitalon apos o carcinogeneo, nao significativo) e 2.9 (Epitalon durante o carcinogeneo, significativo). No grupo tratado durante todo o periodo, os tumores eram menores e a incidencia e a multiplicidade no colon ascendente e descendente foram significativamente reduzidas. Foi tambem relatada uma tendencia para menos tumores retais e para a inibicao de tumores jejunais e ileais.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso relatado neste estudo.

Fontes: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Cancer Lett. 2002;183(1):1-8.

Modelo: Cultura de celulas (in vitro), celulas estaminais mesenquimais gengivais humanas (hGMSCs)
Estudado para: Diferenciacao neurogenica / expressao genica durante a neurogenese
Dose: 0.01 micrograms/mL. Using the AEDG molecular weight of about 390 g/mol this is approximately 2.6 x 10^-8 M (about 26 nM).
Posologia: Adicionado ao meio de cultura
Via de administração: in vitro
Duração: 1 semana

Efeitos medidos: O AEDG/Epitalon aumentou a expressao do mRNA dos marcadores neurogenicos Nestin, GAP43, beta-Tubulina III e Doublecortin em 1.6 a 1.8 vezes, com aumentos correspondentes ao nivel proteico por imunofluorescencia. A modelacao molecular sugeriu que o peptido se liga as histonas de ligacao H1/6 e H1/3 em locais especificos de interacao com o DNA, proposto como um mecanismo epigenetico.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso relatado neste estudo (in vitro; sem desfecho de toxicidade).

Fontes: Khavinson V, Diomede F, Mironova E, et al. AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism. Molecules. 2020;25(3):609.

Modelo: Cultura de celulas (in vitro), fibroblastos de pulmao fetal humano negativos para telomerase
Estudado para: Ativacao da telomerase e comprimento dos telomeros (envelhecimento celular / limite de Hayflick)
Dose: Molar concentration not stated in the published abstract; reported only as addition of Epithalon peptide to the fibroblast culture medium. Concentration could not be verified from the PubMed record.
Posologia: Adicionado ao meio de cultura ao longo das passagens
Via de administração: in vitro
Duração: Ao longo das passagens em serie (os controlos pararam de se dividir na passagem 34)

Efeitos medidos: A adicao de Epithalon a fibroblastos fetais humanos negativos para telomerase induziu a expressao da subunidade catalitica da telomerase, a atividade enzimatica da telomerase e o alongamento dos telomeros. No seguimento associado, as celulas tratadas com o peptido, com telomeros re-alongados, realizaram cerca de 10 divisoes adicionais (atingindo a passagem 44 contra 34 nos controlos) e continuaram a dividir-se, o que foi descrito pelos autores como uma superacao do limite de Hayflick.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso relatado neste estudo (in vitro; sem desfecho de toxicidade).

Fontes: Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-2.

Quão sólidos são os dados

A evidencia a favor do Epitalon e fraca e deve ser lida com cautela. E quase inteiramente pre-clinica (roedores e cultura de celulas) e dominada por um unico grupo de investigacao em torno de Vladimir Khavinson num so instituto em Sao Petersburgo, pelo que a replicacao independente em revistas ocidentais com revisao por pares e escassa. A maioria dos relatos data do inicio a meados da decada de 2000, nao sao grandes ensaios controlados aleatorizados e varios nao estao em revistas de elevado impacto. Os efeitos sobre o tempo de vida nos animais sao reais mas modestos e seletivos: nos ratinhos SHR (PMID 14501183) NAO houve efeito sobre o tempo de vida medio nem alteracao na contagem total de tumores, apenas um efeito sobre os 10% mais longevos e sobre a leucemia em particular. O estudo de regime de luz em ratos (PMID 18856211) e um resultado misto e honesto, mostrando essencialmente NENHUM beneficio no tempo de vida sob luz padrao e um beneficio apenas sob uma condicao de iluminacao especifica, o que indica que o efeito e condicional e nao robusto. Os dois artigos sobre a telomerase em celulas humanas (PMID 12937682 e o seu seguimento) sao apenas in vitro, nao relataram a concentracao do peptido nos seus resumos, e o alongamento dos telomeros numa placa de cultura nao estabelece qualquer beneficio anti-envelhecimento em humanos. O estudo de neurogenese (PMID 32019204) e uma experiencia in vitro bem feita, mas mede apenas a expressao de genes/proteinas marcadores em celulas estaminais, nao um desfecho clinico. As doses em animais nestes artigos foram administradas por animal (microgramas por ratinho ou rato), nao por quilograma; os valores por kg aqui apresentados sao aproximacoes que usam pesos corporais laboratoriais padrao porque os artigos nao relataram os pesos dos animais. Crucialmente, ha pouca evidencia robusta de ensaios em humanos com o Epitalon (o tetrapeptido): os frequentemente citados dados humanos de "geroprotetor" e de mortalidade a 12 anos provem do Epithalamin, o EXTRATO da glandula pineal, que e uma preparacao diferente e nao deve ser apresentado como evidencia para o tetrapeptido. Nao foram relatados eventos adversos graves nestes estudos, mas foram pequenos, de grupo unico ou curtos, e nao foram concebidos para avaliar a seguranca. Nao existe um protocolo de dosagem em humanos estabelecido e validado.

Fontes

Dados de estudos, apenas para investigação. Não existe protocolo humano estabelecido.