A investigação em linguagem simples

GHK-Cu

O que é

O GHK-Cu e o complexo de cobre(II) do tripeptideo glicil-L-histidil-L-lisina, um pequeno peptideo que ocorre naturalmente no plasma, na saliva e na urina humanos e que diminui com a idade. Foi estudado sobretudo em cultura de celulas e em animais como um sinal que pode estimular a producao de colagenio e de fatores de crescimento pelos fibroblastos, apoiar a cicatrizacao de feridas e a angiogenese e reduzir marcadores de stress oxidativo e inflamatorios.

Como foi usado nos estudos

Modelo: In vitro, fibroblastos cutaneos humanos em cultura (cultura de celulas, sem peso corporal aplicavel)
Estudado para: Sintese de colagenio / matriz cutanea
Dose: Molar, not per-kg (in vitro): stimulation began at 10^-12 to 10^-11 M and was maximal at 10^-9 M (1 nM) GHK-Cu in the culture medium
Posologia: Concentracao unica adicionada ao meio de cultura ao longo de um intervalo de doses
Via de administração: Adicao in vitro ao meio de cultura de celulas (sem via sistemica)
Duração: Nao indicado no resumo

Efeitos medidos: Aumento dependente da dose na sintese de colagenio pelos fibroblastos; o efeito foi independente de qualquer alteracao no numero de celulas (refletindo portanto mais atividade biossintetica por celula, e nao mais celulas). O resumo nao reporta uma percentagem exata nem um aumento em multiplos para a magnitude.

Efeitos secundários: Nao foram reportados eventos adversos neste estudo (in vitro)

Fontes: Maquart FX et al., FEBS Lett 1988

Modelo: In vitro, fibroblastos dermicos humanos primarios de doentes previamente irradiados vs fibroblastos normais (cultura de celulas, sem peso corporal aplicavel)
Estudado para: Recuperacao de fibroblastos apos radiacao / expressao de fatores de crescimento
Dose: Molar, not per-kg (in vitro): 1 x 10^-9 mol/L (1 nM) GHK-Cu in serum- and growth-factor-free medium
Posologia: Concentracao unica de 1 nM no meio de cultura
Via de administração: Adicao in vitro ao meio de cultura de celulas (sem via sistemica)
Duração: Nao indicado no resumo

Efeitos medidos: Os fibroblastos irradiados tratados tiveram tempos de duplicacao da populacao mais rapidos do que os controlos irradiados nao tratados e igualaram aproximadamente a taxa de crescimento dos fibroblastos normais nao tratados. Pouco depois da exposicao, as celulas irradiadas tratadas produziram significativamente mais bFGF (FGF basico) e VEGF do que os controlos nao tratados.

Efeitos secundários: Nao foram reportados eventos adversos neste estudo (in vitro)

Fontes: Pollard JD et al., Arch Facial Plast Surg 2005

Modelo: Pele humana ex vivo de cadaveres (estrato corneo, epiderme, pele dermatomizada) em celulas de difusao de fluxo continuo (sem peso corporal aplicavel)
Estudado para: Penetracao e retencao cutanea topica do cobre do GHK-Cu (questao de entrega anti-inflamatoria)
Dose: Topical percentage, not per-kg (ex vivo): 0.68% aqueous copper as the tripeptide (glycyl-L-histidyl-L-lysine cuprate diacetate) applied to 1 cm^2 of isolated skin
Posologia: Aplicacao topica unica na superficie da pele
Via de administração: Topica (celula de difusao transdermica in vitro)
Duração: 48 horas

Efeitos medidos: O coeficiente de permeabilidade atraves da pele dermatomizada foi de 2.43 +/- 0.51 x 10^-4 cm/h; 136.2 +/- 17.5 ug/cm^2 de cobre permearam atraves de 1 cm^2 ao longo de 48 h, e 82 +/- 8.1 ug/cm^2 de cobre ficaram retidos no tecido como deposito. Mostra que o cobre do GHK-Cu penetra e acumula-se na pele.

Efeitos secundários: Nao foram reportados eventos adversos neste estudo (pele humana ex vivo)

Fontes: Hostynek JJ et al., Inflamm Res 2010

Modelo: Ratinho (C57BL/6J) com enfisema induzido por fumo de cigarro, mais celulas alveolares humanas A549 in vitro
Estudado para: Enfisema pulmonar induzido por fumo de cigarro e inflamacao pulmonar / stress oxidativo
Dose: 0.2, 2 and 20 ug/g/day, i.e. 0.2, 2 and 20 mg/kg/day (ug/g equals mg/kg directly); highest dose 20 mg/kg
Posologia: Injecao intraperitoneal em dias alternados, iniciada apos o inicio da exposicao ao fumo
Via de administração: Intraperitoneal (ratinho); adicao a cultura de celulas para o braco A549
Duração: 12 semanas de exposicao ao fumo de cigarro

Efeitos medidos: O GHK-Cu reduziu as alteracoes enfisematosas e restaurou o equilibrio MMP-9/TIMP-1, diminuiu as citocinas inflamatorias IL-1beta e TNF-alpha, baixou os marcadores oxidativos MPO e MDA e aumentou as medidas antioxidantes (T-AOC e GSH). Suprimiu o NF-kB e aumentou a sinalizacao antioxidante Nrf2. Em celulas A549 expostas a extrato de fumo de cigarro, o GHK-Cu reduziu o stress oxidativo atraves do aumento de Nrf2. As magnitudes por dose nao sao todas indicadas no resumo.

Efeitos secundários: Nao foram reportados eventos adversos neste estudo

Fontes: Zhang Q et al., Front Mol Biosci 2022

Modelo: Ratinho com feridas por escaldadura (termicas), mais celulas endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) in vitro
Estudado para: Cicatrizacao de feridas por escaldadura / angiogenese (formulacao lipossomal de GHK-Cu)
Dose: Not reported as mg/kg or molar in the abstract; GHK-Cu was delivered as nanoscale liposomes (GHK-Cu-liposomes), but no body-weight dose or culture concentration is stated
Posologia: Aplicacao topica da formulacao lipossomal nas feridas (frequencia nao indicada no resumo)
Via de administração: Topica (feridas em ratinho); adicao a cultura de celulas para o braco HUVEC
Duração: Feridas acompanhadas ate a cicatrizacao; cicatrizacao concluida ate 14 dias apos a lesao nos animais tratados

Efeitos medidos: Os GHK-Cu-lipossomas aumentaram a proliferacao das HUVEC em cerca de 33.1% e elevaram a expressao de VEGF, FGF-2, CDK4 e CyclinD1. No modelo de escaldadura em ratinho, a forma lipossomal produziu mais angiogenese do que o GHK-Cu livre, com maior imunofluorescencia de CD31 e Ki67, e as feridas cicatrizaram ate ao dia 14. O resumo nao indica percentagens de encerramento de controlo vs tratado.

Efeitos secundários: Nao foram reportados eventos adversos neste estudo

Fontes: Wang X et al., Wound Repair Regen 2017

Modelo: Rato (Sprague-Dawley), pele dorsal irradiada seguida de retalho cirurgico (modelo de ferida irradiada)
Estudado para: Cicatrizacao de feridas em retalhos cutaneos irradiados (isquemia do retalho, numero de vasos sanguineos, VEGF)
Dose: Topical, not per-kg: GHK-Cu gel applied to the flap wound (gel concentration not stated as a per-kg dose); control group received aquaphilic ointment
Posologia: Aplicacao topica duas vezes por dia
Via de administração: Topica (gel)
Duração: 10 dias de tratamento (apos a irradiacao e um periodo de recuperacao de 28 dias antes da criacao do retalho)

Efeitos medidos: Resultado negativo. O grupo GHK-Cu (n=13) teve uma area isquemica media significativamente MAIOR do que os controlos (n=10): 5.0 cm^2 vs 3.8 cm^2 (P=0.011), ou seja, pior nesta medida. Sem diferenca significativa no numero de vasos sanguineos (209.0 vs 207.4, P=0.973), na area luminal dos vasos (525.7 vs 422.8 um^2, P=0.118) nem na pontuacao de intensidade de VEGF (0.34 vs 0.54, P=0.169). Os autores concluiram que o GHK-Cu topico nao mostrou beneficio para a isquemia do retalho, os vasos ou o VEGF neste modelo.

Efeitos secundários: Nao foram reportados eventos adversos especificos para alem da maior area isquemica observada no grupo tratado

Fontes: Parker NP et al., Otolaryngol Head Neck Surg 2013

Quão sólidos são os dados

A base de evidencia do GHK-Cu e esmagadoramente pre-clinica: trabalho em cultura de celulas (in vitro), pele humana de cadaver ex vivo e estudos em roedores. Nao ha aqui ensaios controlados de dosagem em humanos e nao existe um protocolo de dosagem humana estabelecido. Como os dados mecanisticos mais fortes sao in vitro, as concentracoes ativas sao indicadas em molaridade (cerca de 1 nM, 10^-9 M) e NAO sao convertiveis numa dose humana por kg; tratar uma concentracao nanomolar in vitro como uma dose por peso corporal seria errado. Os unicos valores claros por kg provem de um estudo de enfisema em ratinhos (Zhang 2022: 0.2 / 2 / 20 mg/kg/dia por via intraperitoneal, ja que ug/g equivale a mg/kg), que e uma indicacao nao cutanea e uma via que ninguem usa em cosmetica. Os estudos de pele e de feridas usaram concentracoes topicas (por exemplo 0.68% de cobre ex vivo) em vez de doses sistemicas, e um estudo de feridas com formulacao lipossomal (Wang 2017) nao indicou qualquer dose quantificada. E importante notar que a evidencia nao e uniformemente positiva: um estudo em ratos com retalho irradiado (Parker 2013) concluiu que o GHK-Cu topico nao trouxe beneficio e provocou uma area isquemica significativamente maior do que o controlo (5.0 vs 3.8 cm^2, P=0.011), pelo que as alegacoes de cicatrizacao de feridas nao sao consistentes entre modelos. Duas das revisoes mais citadas (Pickart 2015, Pickart 2018) sao revisoes narrativas com coautoria de Loren Pickart, que detem interesses comerciais/de patente em produtos de cuidado da pele com GHK-Cu, o que constitui um claro conflito de interesses e significa que as suas amplas alegacoes de regulacao genica devem ser lidas com cautela e nao como facto estabelecido. Conclusao: o GHK-Cu tem efeitos plausiveis e repetidamente observados in vitro e em animais sobre o colagenio, os fatores de crescimento, a angiogenese e os marcadores de stress oxidativo, mas a eficacia, a seguranca e a dosagem em humanos para qualquer indicacao nao estao estabelecidas, e pelo menos um estudo de feridas em animais foi negativo.

Fontes

Dados de estudos, apenas para investigação. Não existe protocolo humano estabelecido.