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A investigação em linguagem simples

MOTS-c

O que é

O MOTS-c e um peptido de 16 aminoacidos codificado no interior do gene mitocondrial do 12S rRNA. Em estudos com animais, ativa o sensor celular de energia AMPK e e estudado sobretudo para melhorar a sensibilidade a insulina, reverter o declinio metabolico relacionado com a dieta e a idade e aumentar a capacidade de exercicio/corrida. Nos seres humanos, e maioritariamente estudado como um peptido que circula naturalmente e que aumenta com o exercicio, ainda nao como um farmaco administrado.

Como foi usado nos estudos

Modelo: Ratinho (C57BL/6, jovem e idoso; tambem alimentado com dieta rica em gordura)
Estudado para: Obesidade induzida pela dieta e resistencia a insulina (metabolico)
Dose: 5 mg/kg/day for the short glucose/insulin-sensitivity experiments; 0.5 mg/kg/day for the 8-week obesity-prevention experiment
Posologia: Uma vez por dia
Via de administração: Intraperitoneal
Duração: 7 dias (braco de sensibilidade a insulina) e 8 semanas (braco de prevencao da obesidade com dieta rica em gordura)

Efeitos medidos: O MOTS-c melhorou a tolerancia a glicose e a sensibilidade a insulina em testes de tolerancia a glicose e em clamps hiperinsulinemicos-euglicemicos. No braco de 8 semanas com dieta rica em gordura a 0,5 mg/kg/dia, os ratinhos tratados ficaram protegidos contra a obesidade induzida pela dieta (menor aumento de peso corporal) e contra a resistencia a insulina e hiperinsulinemia induzidas pela dieta rica em gordura. Mecanisticamente, o peptido atuou em grande parte no musculo esqueletico, inibindo o ciclo folato-purina e ativando a AMPK.

Efeitos secundários: Nao foram relatados eventos adversos neste estudo

Fontes: Lee C, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metabolism. 2015.

Modelo: Ratinho (macho C57BL/6J, ~17 semanas, dieta rica em gordura desde as 5 semanas de idade)
Estudado para: Resistencia a insulina por dieta rica em gordura e perfil de metabolitos plasmaticos (metabolico)
Dose: 2.5 mg/kg per dose
Posologia: Duas vezes por dia
Via de administração: Intraperitoneal
Duração: 3 dias consecutivos

Efeitos medidos: Os ratinhos tratados mostraram uma reducao significativa da glicose no sangue versus controlos, e a insulina e a leptina tenderam para valores mais baixos. A metabolomica nao dirigida mostrou que o MOTS-c reduziu metabolitos plasmaticos nas vias de esfingolipidos, monoacilglicerol e dicarboxilatos, consistente com uma melhor sensibilidade a insulina. Os efeitos foram observados apos apenas 3 dias.

Efeitos secundários: Nao foram relatados eventos adversos neste estudo

Fontes: Kim SJ, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c is a regulator of plasma metabolites and enhances insulin sensitivity. Physiological Reports. 2019.

Modelo: Ratinho (C57BL/6 aos 2, 12 e 22 meses; mais muito idosos >30 meses para o braco de fim de vida)
Estudado para: Declinio fisico dependente da idade e capacidade de exercicio (exercicio/metabolico)
Dose: 5 mg/kg/day and 15 mg/kg/day
Posologia: Uma vez por dia nos bracos agudos de tapete rolante; intermitente 3 vezes por semana no braco de fim de vida
Via de administração: Intraperitoneal
Duração: Cerca de 2 semanas para os bracos agudos de tapete rolante; em curso a partir dos ~23,5 meses de idade para o braco de longevidade/healthspan de fim de vida

Efeitos medidos: Na dose alta (15 mg/kg/dia), 100% dos ratinhos jovens tratados atingiram a velocidade maxima de sprint (23 m/min) versus 16,6% dos controlos. Os ratinhos idosos tratados correram aproximadamente 2 vezes mais tempo e cerca de 2,16 vezes mais distancia do que os controlos. A dosagem intermitente de fim de vida (3x/semana) em ratinhos muito idosos melhorou a forca de preensao, o comprimento da passada e a capacidade de caminhada em 60 segundos. O artigo tambem relatou que, em seres humanos, o exercicio agudo aumentou o MOTS-c cerca de 11,9 vezes no musculo esqueletico e aproximadamente 1,5 a 1,6 vezes na circulacao (este braco humano foi observacional, nao foi administrado peptido).

Efeitos secundários: Nao foram relatados eventos adversos neste estudo

Fontes: Reynolds JC, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications. 2021.

Modelo: Rato (femea Sprague-Dawley, ~120 g) e ratinho (femea C57BL/6J, 10-11 semanas)
Estudado para: Desempenho agudo de exercicio/resistencia (capacidade de exercicio)
Dose: 15 mg/kg
Posologia: Dose unica administrada cerca de 10 minutos antes do teste de exercicio
Via de administração: Intraperitoneal
Duração: Dose unica (teste agudo); o braco cronico usou 4-8 semanas de corrida voluntaria, nao dosagem do peptido

Efeitos medidos: Uma dose unica de 15 mg/kg 10 minutos antes do teste aumentou o tempo total de corrida em cerca de 12% e a distancia de corrida em cerca de 15% em ratinhos nao treinados. Nenhum ratinho injetado com soro fisiologico terminou o teste de 40 minutos, ao passo que 5 de 6 ratinhos tratados com MOTS-c terminaram. Separadamente, 4-8 semanas de corrida voluntaria (sem peptido) aumentaram a proteina endogena de MOTS-c do musculo esqueletico 1,5 a 5 vezes, com a elevacao a persistir durante semanas no destreino.

Efeitos secundários: Nao foram relatados eventos adversos neste estudo

Fontes: Hyatt JK. MOTS-c increases in skeletal muscle following long-term physical activity and improves acute exercise performance after a single dose. Physiological Reports. 2022.

Modelo: Humano, atletas profissionais de resistencia (75 atletas, 63 homens/12 mulheres) vs 30 controlos sedentarios emparelhados por idade e IMC
Estudado para: Associacao entre exercicio de resistencia habitual e MOTS-c circulante (fisiologia do exercicio, observacional)
Dose: Not applicable: observational study, no MOTS-c was administered. Reported endogenous serum levels were about 2.36 ng/mL (low/moderate endurance) and 2.22 ng/mL (high endurance) versus 3.89 ng/mL in controls
Posologia: Nao aplicavel (sem dosagem; uma unica colheita de sangue transversal)
Via de administração: Nao aplicavel (medicao endogena, sem administracao)
Duração: Transversal (um unico momento temporal)

Efeitos medidos: Os atletas profissionais tinham MOTS-c serico significativamente MAIS BAIXO do que os controlos sedentarios (p=0,0001), a direcao oposta de um pico de exercicio agudo. Isto mostra que a relacao humana exercicio-MOTS-c e complexa (treino cronico associado a niveis de repouso mais baixos) e e correlacional, nao causal.

Efeitos secundários: Nao foram relatados eventos adversos neste estudo

Fontes: Alser M, et al. The Effect of Chronic Endurance Exercise on Serum Levels of MOTS-c and Humanin in Professional Athletes. Reviews in Cardiovascular Medicine. 2022.

Quão sólidos são os dados

A evidencia e dominada por trabalho em ANIMAIS e provem maioritariamente de um unico grupo de investigacao (Pinchas Cohen / Changhan Lee na USC) e dos seus colaboradores, pelo que ainda nao e independentemente ampla. Os estudos metabolicos e de exercicio em ratinhos (PMID 25738459, 31293078, 33473109) sao consistentes e usam doses intraperitoneais claras por kg (0,5 a 15 mg/kg/dia), mas os mg/kg em ratinhos nao se traduzem diretamente numa dose humana, e a dimensao dos grupos em alguns bracos e pequena. O estudo de desempenho com dose unica (PMID 35808870, 15 mg/kg) e um pequeno estudo em roedores (5-6 ratinhos por grupo) e em parte em ratos. NAO existem ensaios humanos intervencionais de dosagem do MOTS-c: os seres humanos surgem apenas como dados observacionais. E importante notar que a evidencia humana e mista e em parte contraditoria: Reynolds (33473109) refere que o exercicio agudo AUMENTA transitoriamente o MOTS-c, enquanto o estudo transversal em atletas (39077591) verificou que atletas cronicamente treinados tem MOTS-c serico em repouso MAIS BAIXO do que controlos sedentarios, o que enfraquece qualquer narrativa simples de que "mais MOTS-c e melhor". Em resumo: promissor e mecanisticamente coerente em ratinhos, mas sem dados humanos de eficacia ou de seguranca de dosagem, concentracao num unico laboratorio e um resultado observacional humano notavel a apontar na direcao oposta. Todos os cinco PMID e citacoes foram verificados face aos registos do NCBI.

Fontes

Dados de estudos, apenas para investigação. Não existe protocolo humano estabelecido.