Retatrutide - Referência de estudos

O que é

A retatrutida (LY3437943) é um péptido injetável de administração semanal desenvolvido pela Eli Lilly que ativa três recetores em simultâneo: os recetores GIP, GLP-1 e do glucagon (um "triplo agonista"). Em estudos, foi avaliada para a redução do peso corporal na obesidade, o controlo da glicemia na diabetes tipo 2 e a redução da gordura hepática na doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (MASLD).

Como foi usado nos estudos

Modelo: Ratinho (modelos de aloenxerto baseados em C57BL/6: cancro pancreático KPCY e carcinoma pulmonar de Lewis, LLC)
Estudado para: Progressão de cancro associada à obesidade (crescimento de tumores pancreáticos e pulmonares), mais o efeito sobre o peso corporal
Dose: 30 nmol/kg per dose, which is about 0.14 mg/kg per dose (retatrutide molecular weight ~4731 g/mol: 30 nmol/kg x 4731 ng/nmol = ~141,900 ng/kg = ~0.142 mg/kg)
Posologia: Em dias alternados, com início 14 dias antes da injeção das células tumorais e mantida; um grupo de descontinuação separado foi tratado apenas durante 14 dias
Via de administração: Subcutânea
Duração: Cerca de 2 semanas de pré-tratamento mais administração mantida ao longo do crescimento tumoral (braço de descontinuação: 14 dias)

Efeitos medidos: Reportou-se uma redução de 14 vezes no volume do tumor pancreático (KPCY) e uma redução de 17 vezes no volume do tumor pulmonar (LLC) em comparação com os controlos com veículo. O peso corporal caiu cerca de 38% do valor inicial no modelo pancreático e cerca de 41% no modelo pulmonar, estabilizando ao fim de aproximadamente 2 semanas. Segundo o relato, o benefício antitumoral persistiu após a descontinuação do fármaco, apesar da recuperação de peso.

Efeitos secundários: Não foram reportados eventos adversos específicos nos ratinhos tratados neste estudo.

Fontes: Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. NPJ Metab Health Dis. 2025.

Modelo: Humano, adultos com obesidade (BMI >=30, ou 27 a <30 com uma condição relacionada com o peso); n=338, 51,8% do sexo masculino
Estudado para: Obesidade / perda de peso
Dose: Mean baseline body weight in this trial was 107.73 kg (BMI 37.34). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.037 mg/kg/week; 8 mg = ~0.074 mg/kg/week; 12 mg = ~0.111 mg/kg/week (absolute mg divided by 107.73 kg)
Posologia: Uma vez por semana, com escalonamento de dose (alguns grupos começaram com 2 mg ou 4 mg)
Via de administração: Subcutânea
Duração: 48 semanas

Efeitos medidos: Variação média de peso às 48 semanas: placebo -2,1%; 1 mg -8,7%; 4 mg -17,1%; 8 mg -22,8%; 12 mg -24,2%. Proporção que perdeu >=15% do peso corporal: 2% placebo, 60% (4 mg), 75% (8 mg), 83% (12 mg).

Efeitos secundários: Os eventos adversos mais comuns foram gastrointestinais (náuseas, diarreia, vómitos), relacionados com a dose e na sua maioria ligeiros a moderados. Os aumentos da frequência cardíaca dependentes da dose atingiram o pico às 24 semanas e depois diminuíram.

Fontes: Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023.

Modelo: Humano, adultos com diabetes tipo 2 (idade 18-75, HbA1c inicial 7,0-10,5%, BMI 25-50; HbA1c média inicial 8,27%); n=281
Estudado para: Diabetes tipo 2 (controlo da glicemia) e peso corporal
Dose: The paper's own mean baseline body weight was not accessible to me, so this mg/kg is an estimate, not the trial's reported mean. Using an assumed ~95 kg for this BMI ~35 cohort: 0.5 mg = ~0.005 mg/kg/week; 4 mg = ~0.042 mg/kg/week; 8 mg = ~0.084 mg/kg/week; 12 mg = ~0.126 mg/kg/week. Verified absolute weekly maintenance doses were 0.5, 4, 8, and 12 mg.
Posologia: Uma vez por semana, com vários esquemas de escalonamento (comparadores: placebo e dulaglutida 1,5 mg por semana)
Via de administração: Subcutânea
Duração: Endpoint primário às 24 semanas, com dados das 36 semanas também reportados

Efeitos medidos: Redução da HbA1c às 24 semanas: placebo -0,01%; 0,5 mg -0,43%; 4 mg -1,30 a -1,39%; 8 mg -1,88 a -1,99%; 12 mg -2,02% (dulaglutida -1,41%). Variação de peso às 36 semanas: 0,5 mg -3,19%; 4 mg -7,92 a -10,37%; 8 mg -16,34 a -16,81%; 12 mg -16,94%.

Efeitos secundários: Eventos gastrointestinais ligeiros a moderados (náuseas, diarreia, vómitos, obstipação) reportados em 35% (67/190) dos participantes com retatrutida no total, relacionados com a dose (intervalo de cerca de 13% a 50% entre as doses), em comparação com 13% no placebo e 35% na dulaglutida. Sem hipoglicemia grave e sem mortes.

Fontes: Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Modelo: Humano, adultos com MASLD e >=10% de gordura hepática inicial (subestudo do ensaio de fase 2 sobre obesidade); n=98
Estudado para: MASLD / redução da gordura hepática (e peso corporal)
Dose: Mean baseline body weight in this substudy was 110.2 kg (BMI 38.4). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.036 mg/kg/week; 8 mg = ~0.073 mg/kg/week; 12 mg = ~0.109 mg/kg/week (absolute mg divided by 110.2 kg)
Posologia: Uma vez por semana, com escalonamento de dose
Via de administração: Subcutânea
Duração: 48 semanas (endpoint primário de gordura hepática avaliado às 24 semanas)

Efeitos medidos: Redução relativa da gordura hepática às 24 semanas: placebo +0,3%; 1 mg -42,9%; 4 mg -57,0%; 8 mg -81,4%; 12 mg -82,4%. Normalização da gordura hepática para <5% às 24 semanas: 0% placebo, 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg), 86% (12 mg). Variação de peso às 48 semanas: placebo -0,1%; 1 mg -8,6%; 4 mg -16,3%; 8 mg -23,8%; 12 mg -25,9%.

Efeitos secundários: Eventos gastrointestinais transitórios, geralmente ligeiros a moderados, foram os eventos adversos mais frequentes, mais comuns nos grupos de 8 mg e 12 mg. As frequências por evento (náuseas, diarreia, vómitos) não foram discriminadas separadamente no texto acessível.

Fontes: Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024.

Quão sólidos são os dados

Resumo honesto: Um dos estudos aqui apresentados é em ratinhos (Marathe 2025, efeitos sobre tumores e peso) e três são ensaios humanos de fase 2 (obesidade, diabetes tipo 2, subestudo de MASLD). Os achados sobre cancro em ratinhos são apenas sinais pré-clínicos precoces e não devem ser extrapolados para humanos. Os três ensaios humanos são aleatorizados e controlados por placebo, mas são todos de fase 2 (fase intermédia), patrocinados pela indústria e maioritariamente da autoria de funcionários da Eli Lilly e de investigadores financiados pela Lilly, pelo que se deve assumir um enviesamento por patrocínio. Conversões de dose: o ensaio de obesidade (peso corporal médio inicial de 107,73 kg, verificado a partir do ClinicalTrials.gov NCT04881760) e o subestudo de MASLD (peso corporal médio inicial de 110,2 kg, verificado a partir do texto integral publicado) forneceram valores fiáveis de mg/kg. O peso corporal médio inicial reportado pelo próprio ensaio da diabetes tipo 2 não estava acessível em nenhuma fonte a que eu pudesse aceder (o resumo e as tabelas iniciais do ClinicalTrials.gov reportam HbA1c e elegibilidade por BMI, mas não o peso em kg), pelo que os seus números de mg/kg são explicitamente uma estimativa que assume cerca de 95 kg, e não a média reportada no artigo; trate-os como aproximados. O estudo de fase 1 originalmente sugerido (Coskun 2022, PMID 35985340) foi verificado quanto a título/autores/revista/ano, mas o seu resumo indexado não continha dados granulares por dose e por efeito secundário, e o texto integral estava sujeito a paywall, pelo que o descartei a favor dos três ensaios de fase 2 ancorados no peso, para evitar reportar números não verificados. Importante: não existe nenhum protocolo de dosagem humana estabelecido para a retatrutida para qualquer utilização; é um fármaco experimental não aprovado pela EMA ou pela FDA, e as doses semanais em mg acima indicadas são doses de investigação definidas em ensaios, não um regime recomendado. Todos os efeitos medidos são achados de estudos, não promessas de benefício; os efeitos secundários gastrointestinais estiveram consistentemente relacionados com a dose ao longo dos ensaios humanos.