A investigação em linguagem simples

TB-500

O que é

A timosina beta-4 (Tbeta4) e um peptido sequestrador de actina de ocorrencia natural, composto por 43 aminoacidos. Em investigacao, foi estudada para reparacao de tecidos: cicatrizacao de feridas dermicas e da cornea, protecao cardiaca apos um enfarte e olho seco. A evidencia clinica e de estudos em animais assenta quase inteiramente no peptido completo de 43 aminoacidos (codigos de farmaco RGN-259 para o olho e RGN-352 para uso sistemico/cardiaco). O produto vendido nos mercados de investigacao como "TB-500" e comercializado como o fragmento de ligacao a actina da Tbeta4 (frequentemente centrado na sequencia Ac-LKKTETQ) e nao e a molecula utilizada nos estudos de eficacia revistos por pares publicados abaixo. Praticamente nao existem ensaios de eficacia controlados sobre o proprio fragmento isolado "TB-500", pelo que a evidencia aqui apresentada e relativa a timosina beta-4 de comprimento completo.

Como foi usado nos estudos

Modelo: Murganho (C57BL/6), enfarte agudo do miocardio
Estudado para: Rotura cardiaca e funcao cardiaca apos um enfarte
Dose: 1.6 mg/kg/day
Posologia: Administracao continua atraves de minibomba osmotica implantada (carregada uma vez, infusao continua)
Via de administração: intraperitoneal
Duração: 7 dias ou 5 semanas

Efeitos medidos: A Tbeta4 reduziu significativamente a incidencia de rotura cardiaca pos-enfarte e a mortalidade precoce resultante. Reduziu as celulas inflamatorias infiltrantes e os miocitos apoptoticos, diminuiu a atividade gelatinolitica (MMP) e a expressao de ICAM-1/p53, e aumentou as celulas CD31-positivas. Apos 5 semanas de tratamento, atenuou a dilatacao do ventriculo esquerdo, melhorou a funcao cardiaca, reduziu acentuadamente a fracao de colageno intersticial e aumentou a densidade capilar. Os valores percentuais dos desfechos nao foram indicados no resumo.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso relatado neste estudo

Fontes: Peng H, Xu J, Yang XP, Dai X, Peterson EL, Carretero OA, Rhaleb NE. Thymosin-beta4 prevents cardiac rupture and improves cardiac function in mice with myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014.

Modelo: Porco (Sus scrofa), isquemia-reperfusao miocardica global via circulacao extracorporea
Estudado para: Cardioprotecao contra lesao de isquemia-reperfusao global (resultado NEGATIVO / nulo)
Dose: 6 mg/kg
Posologia: Duas doses intravenosas: uma no inicio (antes da isquemia) e uma 360 minutos apos o inicio do tratamento
Via de administração: intravenosa
Duração: Episodio cirurgico unico (clampagem aortica de 60 minutos) com monitorizacao durante 30 horas

Efeitos medidos: Resultado negativo. A Tbeta4 nao reduziu a quantidade de morte de cardiomiocitos, e a funcao cardiaca e o fluxo sanguineo miocardico global (avaliados por RM cardiaca e PET) foram semelhantes entre os grupos tratado e de controlo. O efeito cardioprotetor pre-especificado NAO foi demonstrado.

Efeitos secundários: Nesta dose elevada, a Tbeta4 mostrou efeitos vasoconstritores nas arterias mesentericas e efeitos vasodilatadores nas arterias coronarias, e observou-se uma reducao da firmeza do coagulo sanguineo em combinacao com agentes antiplaquetarios.

Fontes: Stark C, et al. Systemic Dosing of Thymosin Beta 4 before and after Ischemia Does Not Attenuate Global Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury in Pigs. Front Pharmacol. 2016.

Modelo: Humano, adultos com olho seco grave (incluindo casos associados a doenca do enxerto contra hospedeiro)
Estudado para: Doenca do olho seco grave
Dose: Topical 0.1% RGN-259 ophthalmic solution (about 50 micrograms of thymosin beta-4 per ~50 microliter drop). This is a topical eye drop, so a body-weight (mg/kg) conversion does not apply and patient body weight was not reported.
Posologia: Seis vezes ao dia, uma gota por dose
Via de administração: topica (oftalmica)
Duração: 28 dias de tratamento mais 28 dias de seguimento (56 dias no total)

Efeitos medidos: Ensaio de fase 2 aleatorizado, em dupla ocultacao e controlado por placebo em 9 doentes. Ao dia 56, o grupo da Tbeta4 mostrou uma reducao de 35.1% no desconforto ocular face ao veiculo (P=0.0141) e uma reducao de 59.1% na coloracao corneana total por fluoresceina face ao veiculo (P=0.0108), com melhorias no tempo de rotura do filme lacrimal e no volume lacrimal.

Efeitos secundários: Relatada como segura e bem tolerada; nenhum evento adverso especifico detalhado no resumo.

Fontes: Sosne G, Dunn SP, Kim C. Thymosin beta4 significantly improves signs and symptoms of severe dry eye in a phase 2 randomized trial. Cornea. 2015.

Modelo: Murganho (129 Sv), lesao por queimadura alcalina da cornea
Estudado para: Cicatrizacao de feridas da cornea e inflamacao apos queimadura quimica (alcalina)
Dose: 5 micrograms per dose (5 microg in 5 microliter PBS) applied topically to the eye; body weight not reported and per-kg conversion is not applicable to a topical ocular dose
Posologia: Duas vezes ao dia
Via de administração: topica (oftalmica)
Duração: Ate 7 ou mais dias apos a lesao

Efeitos medidos: A Tbeta4 topica acelerou a re-epitelizacao da cornea em todos os pontos temporais medidos face ao controlo e diminuiu a infiltracao de leucocitos polimorfonucleares (PMN/neutrofilos) aos 7 dias. Os niveis de mRNA de interleucina-1beta e das quimiocinas MIP-1alpha, MIP-1beta, MIP-2 e MCP-1 foram reduzidos varias vezes dos dias 1 a 7.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso relatado neste estudo

Fontes: Sosne G, Szliter EA, Barrett R, Kernacki KA, Kleinman H, Hazlett LD. Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and decreases inflammation in vivo following alkali injury. Exp Eye Res. 2002.

Modelo: Murganho (db/db diabetico), ferida por queimadura dermica profunda de segundo grau
Estudado para: Cicatrizacao de feridas por queimadura em diabetico
Dose: 5 mg/kg
Posologia: Duas vezes por semana
Via de administração: injecao intradermica perto da ferida
Duração: 2 semanas

Efeitos medidos: A Tbeta4 melhorou os marcadores de cicatrizacao de feridas, incluindo o encerramento da ferida, a granulacao e a vascularizacao, e reduziu os niveis do recetor dos produtos finais de glicacao avancada (RAGE) durante a cicatrizacao. Valores percentuais especificos nao foram relatados no resumo.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso relatado neste estudo

Fontes: Kim S, Kwon J. Thymosin beta 4 improves dermal burn wound healing via downregulation of receptor of advanced glycation end products in db/db mice. Biochim Biophys Acta. 2014.

Modelo: Rato, ferida cutanea de espessura total (mais queratinocitos de murganho cultivados in vitro)
Estudado para: Cicatrizacao de feridas dermicas (re-epitelizacao, contracao, angiogenese)
Dose: Applied topically and by intraperitoneal injection; the per-animal amount and body weight were not reported in the abstract, so a mg/kg value cannot be stated. The in vitro cell-migration assay was active with as little as 10 picograms of Tbeta4.
Posologia: Aplicada no momento da ferida (aplicacao topica e intraperitoneal unica/repetida)
Via de administração: topica e intraperitoneal
Duração: Avaliada aos 4 e 7 dias apos a ferida

Efeitos medidos: A Tbeta4 topica ou intraperitoneal aumentou a re-epitelizacao em 42% face aos controlos com soro fisiologico ao dia 4 e ate 61% ao dia 7; a contracao da ferida superou os controlos em pelo menos 11% ao dia 7; a deposicao de colageno e a angiogenese foram potenciadas; a migracao dos queratinocitos foi estimulada 2-3 vezes face ao meio isolado in vitro.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso relatado neste estudo

Fontes: Malinda KM, Sidhu GS, Mani H, Banaudha K, Maheshwari RK, Goldstein AL, Kleinman HK. Thymosin beta4 accelerates wound healing. J Invest Dermatol. 1999.

Quão sólidos são os dados

Avaliacao honesta. (1) Incompatibilidade de molecula: todos os estudos abaixo testaram a timosina beta-4 de comprimento completo de 43 aminoacidos (RGN-259 / RGN-352), NAO o fragmento "TB-500" vendido nos mercados de investigacao. Praticamente nao existe literatura de eficacia controlada sobre o fragmento TB-500 isolado, pelo que aplicar estes resultados ao TB-500 e uma extrapolacao, nao evidencia direta. (2) A maioria dos dados de eficacia provem de animais (rato, murganho, porco) ou de estudos in vitro; apenas o trabalho sobre olho seco e humano. (3) A evidencia humana e escassa e apenas oftalmica: o estudo humano mais robusto aqui (PMID 25826322) e um RCT de fase 2 com apenas 9 doentes, estatisticamente significativo para sinais/sintomas de olho seco, mas muito pequeno; programas posteriores de fase 3 de maior dimensao para o RGN-259 produziram resultados mistos e pelo menos um falhou o seu endpoint primario, pelo que o beneficio ocular nao esta firmemente estabelecido. (4) Existem dados negativos e que importam: o estudo de isquemia-reperfusao no porco (PMID 27199757) foi um ensaio bem controlado em grande animal que nao encontrou qualquer cardioprotecao a 6 mg/kg IV e mostrou efeitos vasculares e de coagulacao relacionados com a dose; isto contradiz os achados cardiacos positivos em pequenos roedores. (5) O beneficio cardiaco em murganhos (PMID 25015963) provem do modelo em roedor de um unico grupo de investigacao e nao se traduziu em grandes animais nem em humanos. (6) A dosagem entre estudos e inconsistente e dependente da via: as doses sistemicas em roedores variam de 1.6 mg/kg/dia (infusao IP) a 5 mg/kg (intradermica) a 6 mg/kg IV (porco); as doses topicas oculares e em feridas sao quantidades absolutas em microgramas que nao podem ser convertidas para mg/kg. (7) Varios resumos relatam a direcao do efeito sem magnitudes numericas (PMID 25230158, 25015963), e o artigo fundacional sobre feridas em rato (PMID 10469335) nao relatou a dose por animal nem o peso corporal. Em geral: um peptido de reparacao mecanisticamente plausivel, com sinais reprodutiveis de cicatrizacao de feridas e da cornea em animais, um pequeno ensaio ocular humano positivo, mas um ensaio cardiaco negativo documentado em grande animal, nenhum dado de desfecho sistemico em humanos e nenhum protocolo de dosagem padronizado validado em humanos.

Fontes

Dados de estudos, apenas para investigação. Não existe protocolo humano estabelecido.