Thymalin - Referência de estudos

O que é

A Timalina é um extrato polipeptídico isolado da glândula do timo de vitelos, utilizado na antiga URSS e na Rússia desde os anos 1970 como imunomodulador injetável (um regulador do sistema imunitário). É estudada para restaurar o número e a função dos linfócitos T em pessoas idosas, em infeções respiratórias agudas, incluindo COVID-19 grave, e como "geroprotetor" (agente antienvelhecimento) destinado a reduzir a doença e a mortalidade associadas à idade.

Como foi usado nos estudos

Modelo: Humanos, adultos idosos hospitalizados com COVID-19 grave (idade média ~60-62 anos)
Estudado para: Pneumonia por COVID-19 grave com linfopenia e marcadores inflamatórios elevados
Dose: 10 mg per day (absolute). Body weight was NOT reported in this trial, so a mg/kg figure cannot be derived from the trial's own data; for a typical ~75 kg adult this would be roughly 0.13 mg/kg/day, but that 75 kg is an external assumption, not a reported trial weight.
Posologia: Uma vez por dia, adicionada à terapêutica padrão
Via de administração: Intramuscular
Duração: 5 dias

Efeitos medidos: Grupo da timalina (n=42) vs controlo com terapêutica padrão (n=50): a IL-6 baixou 5.5 vezes vs 1.41 vezes nos controlos (p<=0.01); a proteína C-reativa baixou 9.7 vezes vs 1.7 vezes; o D-dímero baixou 5.7 vezes vs 2.1 vezes; os linfócitos T subiram 63.8% e os linfócitos totais ~55% no grupo da timalina. Não ocorreram mortes em nenhum dos grupos. Simples-cego, aleatorizado mas pequeno e unicêntrico (Chita/São Petersburgo, Rússia).

Efeitos secundários: Não foram reportados eventos adversos neste estudo

Fontes: Khavinson VK, Kuznik BI, Trofimova SV, et al. Results and Prospects of Using Activator of Hematopoietic Stem Cell Differentiation in Complex Therapy for Patients with COVID-19. Stem Cell Rev Rep. 2021;17(1):285-290.

Modelo: Humanos, 266 pessoas da comunidade/idosas com mais de 60 anos (coorte controlada, não aleatorizada)
Estudado para: Declínio associado à idade / geroproteção (função cardiovascular, imunitária, endócrina, do sistema nervoso e mortalidade)
Dose: Per-dose amount is NOT stated in the published abstract; the documented standard clinical thymalin regimen is 10 mg per course-day (absolute). Body weight was not reported, so no validated mg/kg can be given; at an assumed ~70 kg this 10 mg would be about 0.14 mg/kg, but the trial reported neither the dose nor the weight in its abstract.
Posologia: Cursos intermitentes administrados apenas durante os primeiros 2-3 anos de um seguimento de 6-8 anos; comummente citados como cursos de 10 dias repetidos aproximadamente a cada 6 meses
Via de administração: Intramuscular (bioregulador tímico injetável)
Duração: 6-8 anos de observação; péptido administrado nos primeiros 2-3 anos

Efeitos medidos: Reportou-se uma incidência de doença respiratória aguda 2.0-2.4 vezes menor e redução da cardiopatia isquémica, hipertensão, osteoartrose e osteoporose vs controlo. A mortalidade ao longo do período de observação foi reportada como 2.0-2.1 vezes menor no grupo tratado com timalina, e 2.5 vezes menor com timalina+epitalamina combinadas; um subgrupo a quem foi administrada timalina+epitalamina anualmente durante 6 anos teve uma mortalidade 4.1 vezes menor. Estas são alegações abertas, de grupo único e dos próprios autores, sem cegamento nem relato estatístico moderno.

Efeitos secundários: Não foram reportados eventos adversos neste estudo

Fontes: Khavinson VKh, Morozov VG. [Geroprotective effect of thymalin and epithalamin]. Adv Gerontol. 2002;10:74-84. [Russian]

Modelo: Rato (machos albinos não consanguíneos) com sarcoma 45 transplantado
Estudado para: Efeito antitumoral / resposta do timo sob dosagem de 'terapia de ativação'
Dose: Reported only qualitatively as 'doses lower than the therapeutic dose,' modulated across the course. The exact mg/kg is NOT stated in the accessible record (full text paywalled), so no verified per-kg figure can be given.
Posologia: Cursos repetidos com modulação da dose de acordo com um esquema de 'terapia de ativação'
Via de administração: Administração in vivo em ratos (via não especificada no resumo acessível)
Duração: Curso de tratamento (duração exata não indicada no resumo)

Efeitos medidos: Paragem do crescimento tumoral e regressão em mais de metade dos animais; nos restantes animais o crescimento tumoral foi suprimido em 78%. A histologia mostrou aumento da atividade linfoproliferativa e mais basófilos teciduais e plasmócitos nos lóbulos do timo. Pequeno estudo animal de uma única instituição; o resumo não indica dimensões de grupo nem estatísticas.

Efeitos secundários: Não foram reportados eventos adversos neste estudo

Fontes: Zhukova GV, Schikhlyarova AI, Barteneva TA, et al. Effect of Thymalin on the Tumor and Thymus under Conditions of Activation Therapy In Vivo. Bull Exp Biol Med. 2018;165(1):80-83.

Modelo: Cultura de células (in vitro), células estaminais hematopoiéticas humanas (HSC)
Estudado para: Estudo de mecanismo: se a timalina conduz a diferenciação das HSC em direção a linfócitos T maduros
Dose: In vitro molar/mass concentration of thymalin was NOT recoverable from the accessible English record (Russian source paywalled), so the exposure concentration cannot be reported with confidence and should not be invented.
Posologia: Adicionada à cultura de HSC (exposição única in vitro)
Via de administração: In vitro (adicionada ao meio de cultura)
Duração: Incubação in vitro (duração não indicada no registo acessível)

Efeitos medidos: A timalina reduziu o marcador de células estaminais CD44 e o marcador intermédio CD117 em cerca de 2-3 vezes e aumentou o marcador de linfócitos T maduros CD28 cerca de 6.8 vezes, interpretado como a timalina a empurrar as células CD117+ em direção a células T CD28+ maduras. Mecanístico, indireto (apenas expressão de marcadores), sem leitura funcional das células T.

Efeitos secundários: Não foram reportados eventos adversos neste estudo

Fontes: Khavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM, et al. Thymalin: Activation of Differentiation of Human Hematopoietic Stem Cells. Bull Exp Biol Med. 2020;170(1):118-122.

Quão sólidos são os dados

A base de evidência para a timalina é fraca, datada e quase inteiramente russa, dominada por um único grupo de investigação (Khavinson e colaboradores no Instituto de Bioregulação e Gerontologia de São Petersburgo) e os seus colaboradores. Quase toda ela não cumpriria os padrões modernos de ensaios ocidentais. Dados em humanos: O estudo humano mais robusto (PMID 33575961, COVID-19) é pequeno (42 com timalina vs 50 controlos), unicêntrico, apenas simples-cego, e reporta os resultados sobretudo como "variações em múltiplos" em vez de valores absolutos com intervalos de confiança; é importante notar que houve zero mortes em AMBOS os braços, pelo que a tão citada alegação de "mortalidade reduzida para metade" provém de um artigo separado, relacionado e não indexado na PubMed (Adv Gerontol 2021, PMC8654498) com dimensões de grupo diferentes (36 vs 44) e um curso de 10 dias, e não do artigo indexado na PubMed aqui citado. A coorte geroprotetora (PMID 12577695 e o seu artigo companheiro PMID 14523363, a mesma coorte de 266 pessoas publicada duas vezes) é não aleatorizada, aberta, com décadas de idade, escrita pelos próprios criadores, e não reporta nenhum cegamento, nenhuma dose por protocolo no resumo, e nenhuma estatística moderna; as suas dramáticas reduções de mortalidade de 2 a 4 vezes devem ser tratadas como alegações dos autores de baixa confiança, e não como facto estabelecido. Fiabilidade da dose: mg/kg não pode ser indicado honestamente para os estudos humanos porque nenhum reportou o peso corporal dos doentes; a dose humana é um valor absoluto de 10 mg/dia IM e qualquer valor por kg aqui é assinalado como um pressuposto externo, não como dado do ensaio. Os estudos no animal (PMID 29797130) e in vitro (PMID 33237528) não fornecem uma concentração por kg ou molar recuperável em fontes acessíveis, pelo que esses campos de dose são deliberadamente deixados como "não reportado/não recuperável" em vez de inventados. Animal/in vitro: O estudo do sarcoma no rato e o estudo das HSC são pequenos, mecanísticos, de grupo único, e provêm da mesma rede de autores; o estudo in vitro mede apenas a expressão de marcadores de superfície, e não a função imunitária real. Não existe nenhum ensaio clínico aleatorizado, controlado, em dupla ocultação, multicêntrico, independente e de grande dimensão da timalina na literatura ocidental indexada. Não foi encontrado nenhum ensaio formalmente negativo/nulo, mas a ausência de replicação independente e o padrão de publicação pelos próprios criadores são, por si só, grandes preocupações de fiabilidade. A timalina não é um medicamento aprovado na UE/EUA; os resultados acima são achados de investigação, não garantias terapêuticas.