A investigação em linguagem simples

Thymosin Alpha-1

O que é

A timosina alfa-1 (timalfasina, nome comercial Zadaxin) e um peptideo sintetico de 28 aminoacidos identico a um fragmento da hormona timica natural protimosina alfa. E um modulador imunitario: potencia a maturacao e a atividade das celulas T, das celulas dendriticas e as respostas de anticorpos, enquanto atenua a inflamacao excessiva. Foi estudada como tratamento para a hepatite B e C cronicas, como terapia de suporte na sepse e como adjuvante a vacinas e a terapia oncologica.

Como foi usado nos estudos

Modelo: Humano, adultos com sepse (criterios Sepsis-3), 22 centros na China
Estudado para: Sepse (mortalidade aos 28 dias, modulacao imunitaria)
Dose: 1.6 mg per dose (absolute). Mean/median body weight was not reported in the trial. At a reference adult weight of about 70 kg this is roughly 0.023 mg/kg per dose; this per-kg figure is an estimate at an assumed weight, not a trial-reported value.
Posologia: A cada 12 horas (duas vezes por dia)
Via de administração: subcutanea
Duração: 7 dias

Efeitos medidos: O maior e mais rigoroso ensaio ate a data (TESTS, fase 3, duplamente cego, controlado por placebo, intencao de tratar modificada n=1089). A mortalidade por todas as causas aos 28 dias foi de 23.4% (127/542) com timosina alfa-1 versus 24.1% (132/547) com placebo: hazard ratio 0.99 (95% CI 0.77 a 1.27; P=0.93). Sem beneficio claro de mortalidade. Nenhum desfecho secundario ou de seguranca diferiu significativamente entre os grupos. Os autores notaram possiveis sinais nos subgrupos de idosos e diabeticos, mas estes sao apenas exploratorios.

Efeitos secundários: Nenhum desfecho de seguranca diferiu significativamente entre a timosina alfa-1 e o placebo neste estudo.

Fontes: Wu J, et al. The efficacy and safety of thymosin alpha1 for sepsis (TESTS): multicentre, double blinded, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. BMJ. 2025.

Modelo: Humano, adultos com sepse grave, 6 hospitais terciarios na China
Estudado para: Sepse grave (mortalidade aos 28 dias, restauracao imunitaria)
Dose: 1.6 mg per dose (absolute). Body weight was not reported in the trial. At a reference adult weight of about 70 kg this is roughly 0.023 mg/kg per dose; the per-kg figure is an estimate at an assumed weight, not a trial-reported value.
Posologia: Duas vezes por dia durante 5 dias, depois uma vez por dia durante 2 dias (ciclo de 7 dias)
Via de administração: subcutanea
Duração: 7 dias

Efeitos medidos: Ensaio ETASS, RCT multicentrico simplesmente cego, 361 doentes (181 timosina, 180 controlo). A mortalidade por todas as causas aos 28 dias foi de 26.0% (47/181) com timosina alfa-1 versus 35.0% (63/180) com controlo, uma reducao absoluta de 9.0%. Risco relativo 0.74 (95% CI 0.54 a 1.02); a comparacao primaria nao estratificada nao foi estatisticamente significativa (P=0.062), embora a comparacao de sobrevivencia por log-rank tenha atingido P=0.049. Nota: este ensaio anterior, de tendencia positiva, nao foi posteriormente confirmado pelo ensaio TESTS, maior, acima referido.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso grave relacionado com a timosina alfa-1 foi relatado e nenhum tratamento foi descontinuado devido a intolerancia ou eventos adversos.

Fontes: Wu J, et al. The efficacy of thymosin alpha 1 for severe sepsis (ETASS): a multicenter, single-blind, randomized and controlled trial. Crit Care. 2013.

Modelo: Humano, adultos com hepatite C cronica nao responsiva a interferao/ribavirina previa (88% genotipo 1)
Estudado para: Hepatite C cronica (resposta virologica sustentada como adjuvante a peginterferao/ribavirina)
Dose: 1.6 mg per dose (absolute). Body weight was not reported for the thymosin dose. At a reference adult weight of about 70 kg this is roughly 0.023 mg/kg per dose; the per-kg figure is an estimate at an assumed weight, not a trial-reported value. (Ribavirin in the same regimen was weight-banded at 800-1200 mg/day.)
Posologia: Duas vezes por semana, em conjunto com peginterferao alfa-2a 180 ug/semana e ribavirina
Via de administração: subcutanea
Duração: 48 semanas

Efeitos medidos: RCT multicentrico duplamente cego, 552 nao respondedores previos (275 timosina, 277 placebo). A resposta virologica sustentada (RVS) primaria por intencao de tratar nao diferiu: 12.7% com timosina alfa-1 versus 10.5% com placebo (P=0.407). Apenas no subgrupo por protocolo que completou todas as 48 semanas a RVS foi superior (41.0% [34/83] vs 26.3% [26/99]; P=0.048). A resposta viral durante o tratamento nao aumentou. No geral, o ensaio foi negativo para o seu desfecho primario.

Efeitos secundários: Sem diferenca significativa entre os grupos na incidencia de eventos adversos.

Fontes: Ciancio A, et al. Thymosin alpha-1 with peginterferon alfa-2a/ribavirin for chronic hepatitis C not responsive to IFN/ribavirin: an adjuvant role? J Viral Hepat. 2012.

Modelo: Humano, adultos com hepatite B cronica HBeAg-positiva, HBV-DNA-positiva
Estudado para: Hepatite B cronica (perda de HBV DNA / seroconversao HBeAg)
Dose: 1.6 mg per dose (absolute). Body weight was not reported in the trial. At a reference adult weight of about 70 kg this is roughly 0.023 mg/kg per dose; the per-kg figure is an estimate at an assumed weight, not a trial-reported value.
Posologia: Duas vezes por semana
Via de administração: subcutanea
Duração: 6 meses de tratamento mais 6 meses de seguimento

Efeitos medidos: Ensaio de fase III multicentrico, aleatorizado, duplamente cego, controlado por placebo, 97 doentes (49 timosina, 48 placebo). A resposta completa (negatividade sustentada de HBV DNA ao mes 12) ocorreu em 14% (7/49) com timosina versus 4% (2/48) com placebo (P=0.084, nao significativo). A perda sustentada de HBV DNA com negatividade de HBeAg ocorreu em 25% versus 13% (P cerca de 0.11). Os autores afirmaram que os resultados nao confirmam a eficacia do tratamento relatada em estudos anteriores, ou seja, este ensaio pivotal foi negativo para o seu desfecho primario.

Efeitos secundários: Nenhum evento adverso foi relatado no resumo do ensaio.

Fontes: Mutchnick MG, et al. Thymosin alpha1 treatment of chronic hepatitis B: results of a phase III multicentre, randomized, double-blind and placebo-controlled study. J Viral Hepat. 1999.

Modelo: Humano, homens idosos com 65-99 anos (media 77.3 anos), n=90 (85 analisados)
Estudado para: Adjuvante de vacina da gripe (potenciacao da resposta de anticorpos a vacina trivalente da gripe)
Dose: 900 micrograms per square metre of body surface area per dose (published per-BSA dose, not per-kg). The trial dosed by body surface area, not by body weight, and did not report body weight, so a mg/kg value cannot be derived without inventing a weight.
Posologia: Duas vezes por semana durante 8 doses, administrada em conjunto com a vacina trivalente da gripe de 1986
Via de administração: subcutanea
Duração: Cerca de 4 semanas (8 doses ao longo do periodo pos-vacinacao)

Efeitos medidos: Estudo duplamente cego controlado por placebo. A resposta de anticorpos foi pontuada como um aumento de quatro vezes ou mais no titulo 3-6 semanas apos a vacinacao, medido por ELISA. O resumo publicado relata que a timosina alfa-1 aumentou a resposta de anticorpos a vacina da gripe nesta populacao masculina idosa versus placebo; o texto do resumo disponivel nao incluiu a discriminacao completa por percentagem por estirpe e valor de p. Trata-se de um estudo de imunogenicidade pequeno, unico, com decadas de existencia, a escala-piloto, e nao um ensaio de desfecho clinico (prevencao de infecao).

Efeitos secundários: Nao foi observada toxicidade em nenhum dos grupos.

Fontes: Gravenstein S, Duthie EH, Miller BA, et al. Augmentation of influenza antibody response in elderly men by thymosin alpha one. A double-blind placebo-controlled clinical study. J Am Geriatr Soc. 1989.

Modelo: Humano, adultos com doenca renal terminal em hemodialise, 5 centros de dialise (Kansas City)
Estudado para: Prevencao de COVID-19 / suporte imunitario em doentes em dialise (piloto)
Dose: 1.6 mg per dose (absolute). Body weight was not reported in the trial. At a reference adult weight of about 70 kg this is roughly 0.023 mg/kg per dose; the per-kg figure is an estimate at an assumed weight, not a trial-reported value.
Posologia: Duas vezes por semana durante 8 semanas (depois 4 meses de seguimento)
Via de administração: subcutanea
Duração: 8 semanas de administracao, 4 meses de seguimento

Efeitos medidos: Ensaio-piloto aleatorizado 1:1, relatorio preliminar. As mortes foram 3 no grupo da timalfasina versus 7 no grupo de controlo, e os eventos adversos graves relacionados com COVID-19 foram 5 versus 7, ambos numericamente inferiores com a timalfasina mas relatados de forma descritiva sem teste estatistico. As analises planeadas de anticorpos e de contagem de linfocitos ainda estavam pendentes a data deste relatorio preliminar, pelo que nenhuma conclusao de eficacia pode ser retirada. Apenas gerador de hipoteses.

Efeitos secundários: Ocorreram eventos adversos graves em 27 sujeitos no grupo da timalfasina versus 26 no grupo de controlo, ou seja, comparaveis entre os grupos; nenhum sinal de seguranca especifico da timalfasina foi destacado.

Fontes: Tuthill CW, Awad A, Parrigon M, Ershler WB. A pilot trial of Thymalfasin (Ta1) to prevent covid-19 infection and morbidities in renal dialysis patients: Preliminary report. Int Immunopharmacol. 2023.

Quão sólidos são os dados

Todas as seis entradas sao ensaios humanos reais e verificados na PubMed (titulos, autores e anos confirmados na PubMed/PMC). A qualidade da evidencia e mista e, nos desfechos mais robustos, em grande parte dececionante, pelo que nao deve ser sobrevalorizada. Sepse: O unico estudo com maior poder estatistico e o TESTS (BMJ 2025, n>1000, duplamente cego, controlado por placebo), e foi claramente NEGATIVO para a mortalidade aos 28 dias (HR 0.99, P=0.93). O ensaio ETASS anterior (2013, n=361, simplesmente cego) mostrou uma reducao absoluta de mortalidade de 9% mas nao atingiu significancia estatistica na sua analise primaria nao estratificada (P=0.062) e era apenas simplesmente cego, um desenho mais fraco. Assim, o aparente beneficio inicial nao se manteve numa replicacao mais ampla e rigorosa. Meta-analises que agregaram muitos RCT pequenos, na sua maioria chineses e de centro unico, relataram um beneficio de mortalidade (por exemplo, RR em torno de 0.59), mas estas sao dominadas por ensaios pequenos de menor qualidade e estao em desacordo com o TESTS. Hepatite B: O ensaio pivotal de fase III controlado por placebo (Mutchnick 1999) foi NEGATIVO para o seu desfecho primario (resposta completa 14% vs 4%, P=0.084) e os autores afirmaram explicitamente que nao confirmou relatos positivos anteriores. E antigo (1999) e o padrao moderno de cuidado para a hepatite B (analogos de nucleos(t)ideos) e muito mais eficaz. Hepatite C: O RCT de Ciancio 2012 (n=552) foi NEGATIVO na RVS por intencao de tratar (12.7% vs 10.5%, P=0.407). Apenas uma analise de subgrupo por protocolo foi positiva, o que constitui um sinal mais fraco, do tipo post-hoc. Alem disso, a hepatite C e agora curada por antivirais de acao direta, pelo que esta indicacao e em grande parte historica. Adjuvante de vacina: O estudo de gripe em idosos de Gravenstein 1989 e pequeno (n cerca de 90), unico, com decadas de existencia, e mede apenas um marcador substituto de imunogenicidade (aumento do titulo de anticorpos), e nao a prevencao real de infecao. COVID-19/dialise: Tuthill 2023 e um estudo-piloto explicitamente preliminar com numeros apenas descritivos, com analises-chave pendentes e sem testes estatisticos: gerador de hipoteses, nao evidencia de eficacia. Note-se que este estudo foi escrito por pessoas afiliadas ao desenvolvedor do farmaco (linhagem Tuthill/SciClone), uma potencial consideracao de interesse do patrocinador. Consistentemente positivo em todos os estudos: SEGURANCA. Em todos os ensaios, a timosina alfa-1 foi bem tolerada, com eventos adversos comparaveis aos do placebo/controlo e efeitos secundarios geralmente limitados a reacoes ligeiras no local da injecao quando relatados; nao foi identificada nenhuma toxicidade grave relacionada com o farmaco. As doses foram administradas como quantidades absolutas (1.6 mg) ou por area de superficie corporal (900 ug/m2); nenhum dos resumos relatou o peso corporal medio, pelo que os valores de mg/kg apresentados sao estimativas baseadas num peso de referencia (cerca de 0.023 mg/kg a 70 kg) e estao explicitamente assinalados como tal, nao sendo doses por kg relatadas no ensaio.

Fontes

Dados de estudos, apenas para investigação. Não existe protocolo humano estabelecido.