Что такое тройной агонист в исследованиях пептидов?

Тройной агонист - это одна пептидная молекула, которая одновременно активирует три разных рецептора. В контексте метаболических исследований это обычно рецепторы к GLP-1, GIP и glucagon. Цель состоит в том, чтобы параллельно воздействовать на несколько сигнальных путей, отвечающих за обмен веса и глюкозы.

Чем retatrutide отличается от tirzepatide и semaglutide?

Semaglutide - это моноагонист, который активирует только рецептор GLP-1. Tirzepatide - двойной агонист GLP-1 и GIP. Retatrutide дополнительно активирует рецептор glucagon. В исследовании retatrutide фазы 2 через 48 недель сообщалось о среднем снижении веса до 24.2%. Прямых сравнений лоб в лоб с semaglutide или tirzepatide из этого вывести нельзя.

Почему glucagon включают в состав агониста, если он повышает уровень глюкозы в крови?

Хотя glucagon усиливает выработку глюкозы в печени, он одновременно может запускать и другие метаболические эффекты, которые могут иметь значение для снижения веса. В комбинированных молекулах этот повышающий глюкозу компонент предполагается компенсировать одновременной активацией GLP-1 и отчасти GIP. Насколько эффективно это работает на практике, проверяется в клинических исследованиях.

На какой стадии разработки находится retatrutide?

У retatrutide есть опубликованное исследование фазы 2 в NEJM (2023), и он проходит программу фазы 3 TRIUMPH. Первые предварительные результаты TRIUMPH-4 были обнародованы в декабре 2025 года. Продолжаются и другие исследования фазы 3 по ожирению, диабету 2 типа, исходам и сопутствующим заболеваниям.

Какие побочные эффекты возникают при применении тройных агонистов?

В исследовании фазы 2 сообщалось о профиле побочных эффектов, схожем с другими препаратами на основе инкретинов, с преимущественно желудочно-кишечными проявлениями. Данных о долгосрочной безопасности из фазы 3 пока нет.

Что делает рецептор GLP-1?

GLP-1 - это инкретиновый гормон, который выделяется в тонком кишечнике после приёма пищи. Активация его рецептора запускает глюкозозависимую секрецию инсулина (только при повышенном уровне глюкозы в крови, что снижает риск гипогликемии), подавление аппетита через гипоталамус и ствол мозга, а также замедление опорожнения желудка, что сглаживает постпрандиальные пики глюкозы. Semaglutide и liraglutide - это моноагонисты GLP-1.

Какую роль играет рецептор GIP?

GIP - это второй важный инкретин. Он может усиливать глюкозозависимую секрецию инсулина и вместе с GLP-1 улучшать контроль глюкозы; его рецептор также присутствует на адипоцитах и влияет на накопление и оборот липидов, а для GIP предполагались остеопротективные эффекты, которые пока изучаются. Tirzepatide (двойной GLP-1/GIP) показал, что GIP может быть фармакологически значимым.

Что даёт добавление рецептора glucagon?

Glucagon традиционно повышает уровень глюкозы в печени, но он также может запускать эффекты, значимые для веса: доклинические и ранние клинические данные указывают на повышение расхода энергии, а сам он влияет на выработку глюкозы в печени, гликогенолиз, а также мобилизацию и окисление липидов. В комбинированных молекулах повышающий глюкозу компонент предполагается компенсировать одновременной активацией GLP-1 и отчасти GIP.

О каком снижении веса сообщалось в исследовании retatrutide фазы 2?

В исследовании фазы 2 в New England Journal of Medicine (Jastreboff et al., 2023, DOI 10.1056/NEJMoa2301972) retatrutide давали в течение 48 недель 338 взрослым с ожирением или избыточным весом без диабета 2 типа, при этом среднее снижение веса зависело от дозы и составляло от -8.7% (1 mg) до -24.2% (12 mg). Это дозы, применявшиеся в исследовании под клиническим наблюдением, а не одобренный или рекомендованный протокол для людей; retatrutide не одобрен и поставляется исключительно для лабораторных исследований.

Что такое TRIUMPH-4 и о чём в нём сообщалось?

Согласно пресс-релизу Lilly от 11 декабря 2025 года, в TRIUMPH-4 изучали взрослых с ожирением или избыточным весом и симптоматическим остеоартритом коленного сустава; сообщалось о среднем абсолютном снижении веса до 32.3 kg (71.2 lbs) в группах с более высокими дозами, наряду с улучшением боли и функции. Это предварительные цифры из корпоративного пресс-релиза, а не рецензируемой публикации, и абсолютный показатель нельзя напрямую сравнивать с процентными конечными точками из других исследований.

Как соотносятся поколения моно-, двойных и тройных агонистов по снижению веса в исследованиях?

Моноагонист GLP-1 (semaglutide 2.4 mg, программа STEP): примерно от 15 до 17%. Двойной GLP-1/GIP (tirzepatide 15 mg, SURMOUNT-1): примерно от 21 до 23%. Тройной GLP-1/GIP/glucagon (retatrutide 12 mg, фаза 2): до -24.2% за 48 недель. Эти данные получены в отдельных исследованиях с разным дизайном и разной продолжительностью, поэтому межпоколенческие цифры носят ориентировочный характер, а не являются прямым сравнением.

Что такое survodutide?

Survodutide (BI 456906, Boehringer Ingelheim) - это двойной агонист GLP-1/glucagon, что отличает его от комбинации GLP-1/GIP у tirzepatide. В его опубликованном исследовании фазы 2 сообщалось о среднем изменении веса до 14.9% через 46 недель в зависимости от дозы против 2.8% на плацебо, при этом особый интерес представляют MASH и MASLD; исследования фазы 3 продолжаются в рамках программы SYNCHRONIZE.

Что такое mazdutide?

Mazdutide (LY3305677, Innovent Biologics совместно с Eli Lilly) - это ещё один двойной агонист GLP-1/glucagon, разработанный преимущественно в Китае. В исследовании фазы 3 GLORY-1 сообщалось о среднем изменении веса на 11.0% при 4 mg и на 14.0% при 6 mg через 48 недель. По данным Innovent, он был одобрен в Китае в 2025 году для контроля веса и гликемического контроля при диабете 2 типа.

Как CagriSema вписывается в эту картину?

CagriSema (Novo Nordisk) - это иная концепция: не единый мультиагонист, а агонист GLP-1 semaglutide в сочетании с аналогом амилина cagrilintide. В исследованиях фазы 3, опубликованных в NEJM в 2025 году, REDEFINE-1 показал снижение веса примерно на 22.7%, а REDEFINE-2 - примерно на 15.7%. У него нет агонизма к glucagon, но он показывает, что мультитаргетные концепции не ограничиваются рецепторами инкретинов.

В чём разница между аддитивными и синергетическими эффектами?

Аддитивный эффект означает 1+1=2, синергетический - 1+1=3. Для тройных агонистов гипотеза синергии биологически правдоподобна, но доказательства различаются в зависимости от конечной точки, а утверждения, например о сохранении мышечной массы, следует формулировать осторожно, учитывая ограниченность данных по людям.

Одобрены ли эти соединения и предназначены ли они для применения у людей?

Retatrutide по-прежнему не одобрен, и его программа фазы 3 TRIUMPH продолжается; survodutide остаётся на стадии исследований фазы 3; mazdutide был одобрен в Китае в 2025 году для контроля веса и гликемического контроля при диабете 2 типа. Эта статья предназначена только для научной классификации, не является рекомендацией по лечению, а исследовательские пептиды не предназначены для употребления человеком.

GLP-1, GIP и глюкагон: Тройные агонисты в исследованиях пептидов

За последние годы исследования пептидов развились от агонистов единственного рецептора, таких как семаглутид, через двойные концепции, как тирзепатид, к тройным агонистам. Эти молекулы одновременно активируют три рецептора, имеющих значение для энергетического и углеводного обмена: GLP-1, GIP и глюкагон. Поэтому они интенсивно изучаются как многоцелевой подход в метаболических исследованиях.

Вопросы логичны: какие функции выполняют эти три сигнальных пути, почему их комбинация может быть полезной, и насколько убедительны клинические данные на сегодняшний день? Следующие разделы описывают научные основы и ключевые исследования.

Три рецептора подробно

Для понимания подхода полезен обзор трёх задействованных рецепторных систем и их физиологических функций.

Рецептор GLP-1

Пептид, похожий на глюкагон-1 (GLP-1) - инкретиновый гормон, высвобождаемый в тонком кишечнике после приёма пищи. Активация рецептора GLP-1 запускает несколько метаболически значимых эффектов:

Глюкозозависимая секреция инсулина: GLP-1 стимулирует бета-клетки поджелудочной железы вырабатывать инсулин, но только при повышенном уровне глюкозы в крови. Это снижает риск гипогликемии.
Подавление аппетита: Центральные механизмы в гипоталамусе и стволовом мозге усиливают чувство сытости и снижают потребление пищи.
Замедленное опустевание желудка: Прохождение пищи через желудок замедляется, что сглаживает послепрандиальные пики глюкозы.

Агонисты рецептора GLP-1, такие как семаглутид и лираглутид, составляют основу современной инкретиновой терапии и являются наилучше изученным классом в этой области.

Рецептор GIP

Глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP) - второй главный инкретиновый гормон. Его роль долго обсуждалась, и он даже считался невыгодным при ожирении. Новейшие исследования прибавили к этому больше нюансов:

Инсулиновый ответ: GIP может усиливать глюкозозависимую секрецию инсулина и в комбинации с GLP-1 улучшать контроль гликемии.
Метаболизм жиров: Рецептор GIP также экспрессируется на адипоцитах. Его активация влияет на накопление липидов и оборот жиров. Точные механизмы по-прежнему являются предметом активных исследований.
Здоровье костей: Для GIP обсуждаются остеопротективные эффекты. Является ли это клинически значимым и в какой степени - исследуется.

Клинические данные тирзепатида, двойственного агониста GLP-1/GIP, показывают, что GIP может быть фармакологически значимым. В опорных исследованиях комбинация достигла более выраженных эффектов на вес и гликемический контроль, чем несколько ранее установленных сравнительных групп на основе GLP-1.

Рецептор глюкагона

Глюкагон традиционно считается антагонистом инсулина, так как повышает уровень сахара в крови. Его включение в метаболические средства поэтому первоначально кажется контраинтуитивным. Научное обоснование основывается на том, что глюкагон может вызывать метаболические эффекты помимо своего гликемического действия:

Энергетические затраты: Доклинические и ранние клинические данные свидетельствуют, что сигналы глюкагона могут повышать энергетические затраты.
Метаболизм в печени: Глюкагон влияет на печёночную продукцию глюкозы, гликогенолиз и липидный обмен.
Разрушение жира: Усиленная мобилизация липидов и окисление липидов обсуждаются как возможные вклады в снижение веса.

Глюкагон в комбинации

Потенциально повышающий сахар в крови эффект глюкагона должен в комбинационных молекулах компенсироваться одновременной активацией GLP-1 и частично также GIP. Насколько полно этот баланс достигается при различных дозах и группах пациентов - центральный вопрос клинической разработки.

Зачем комбинировать? Логика комплементарных эффектов

Идея за мульти-агонистами - не просто "больше рецепторов = больше эффекта". В центре - комплементарные механизмы, адресующие различные аспекты метаболизма одновременно.

GLP-1 + GIP: Дуальная активация инкретинов может усилить инсулиновый ответ и улучшить контроль гликемии. Надёжно ли GIP ослабляет желудочно-кишечные побочные эффекты - однако не установлено в общем смысле и зависит от вещества, дозы и дизайна исследования.

GLP-1 + глюкагон: GLP-1 может частично компенсировать повышающие гликемию эффекты глюкагона, тогда как глюкагон может способствовать более высокому энергетическому расходу.

GIP + глюкагон: Для этой комбинации обсуждаются комплементарные эффекты на метаболизм жиров и гликемический гомеостаз. Утверждения о сохранении мышечной массы следует пока формулировать осторожно, так как данные на человеке всё ещё ограничены.

Тройная комбинация ставит целью объединить эти принципы в одной молекуле:

Снижение аппетита, прежде всего через GLP-1
Улучшенный глюкозозависимый инсулиновый ответ через GLP-1 и GIP
Возможное дополнительное способствование энергетическому расходу через глюкагон
Одновременное регулирование веса, глюкозы и других метаболических параметров

Аддитивные vs. синергетические эффекты

В фармакологии различаются аддитивные эффекты (1+1=2) и синергетические эффекты (1+1=3). Для тройных агонистов гипотеза синергетических эффектов биологически правдоподобна, но доказательства варьируются в зависимости от конечного параметра.

Поколения в обзоре: Моно -> Двойной -> Тройной

Развитие можно упрощённо разделить на три поколения:

Поколение 1, моно-агонисты (GLP-1)

Примеры: семаглутид, лираглутид
Снижение веса в исследованиях: примерно 15-17 % (семаглутид 2,4 мг, программа STEP)
Сильная сторона: хорошо охарактеризованы, широкая база данных
Ограничение: желудочно-кишечные побочные эффекты, плато-эффект при снижении веса

Поколение 2, двойственные агонисты (GLP-1/GIP)

Пример: тирзепатид
Снижение веса в исследованиях: примерно 21-23 % (тирзепатид 15 мг, SURMOUNT-1)
Сильная сторона: более высокая эффективность, чем у моно-GLP-1, по ключевым конечным параметрам
Ограничение: нет прямого сигнального пути глюкагона

Поколение 3, тройные агонисты (GLP-1/GIP/глюкагон)

Пример: ретатрутид
Снижение веса в исследованиях: в опубликованном исследовании фазы 2 ретатрутида после 48 недель было сообщено до 24,2 %. Для TRIUMPH-4 Lilly в декабре 2025 года сообщила topline-данные со средней абсолютной потерей веса до 32,3 кг. Это значение не напрямую сравнимо с процентными значениями из других исследований ввиду иного конечного параметра.
Сильная сторона: комбинация эффектов на вес, гликемию и другие метаболические параметры
Ограничение: программа фазы 3 ещё продолжается; долгосрочные данные по безопасности недоступны

Данные по ретатрутиду

Ретатрутид (LY3437943) - клинически продвинутый тройной агонист компании Eli Lilly. Пептид активирует рецепторы для GIP, GLP-1 и глюкагона.

Исследование фазы 2 (NEJM, 2023)

Исследование фазы 2 в New England Journal of Medicine изучало ретатрутид на протяжении 48 недель у 338 взрослых с ожирением или избыточным весом без сахарного диабета 2 типа (Jastreboff et al., 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2301972). В группе 12 мг было сообщено о среднем снижении веса на -24,2 %. Часть участников потеряла более 30 % исходного веса. Так как это исследование фазы 2, сравнения с другими веществами остаются косвенными.

Основные результаты исследования фазы 2:

Дозозависимое снижение веса от -8,7 % (1 мг) до -24,2 % (12 мг) за 48 недель
Улучшение нескольких кардиометаболических параметров, включая глюкозу натощак и HbA1c
Признаки снижения жира в печени в изученных подгруппах
Профиль побочных эффектов схожий с другими препаратами на основе инкретинов, преимущественно желудочно-кишечный

Программа фазы 3 TRIUMPH охватывает, по данным Lilly и ClinicalTrials.gov, несколько показаний и дизайнов. Включаются исследования при ожирении или избыточном весе, сахарном диабете 2 типа, гонартрозе, обструктивном апноэ сна, а также сердечно-сосудистых и почечных исходах. На странице обзора Lilly, обновлённой в декабре 2025 года, также перечислены исследования хронических болей в нижней части спины и MASLD.

TRIUMPH-4: Первые результаты фазы 3 (декабрь 2025)

Согласно сообщению Lilly от 11 декабря 2025 года, TRIUMPH-4 изучал взрослых с ожирением или избыточным весом и симптоматическим гонартрозом. Компания сообщила о средней абсолютной потере веса до 32,3 кг (71,2 фунта) в группах с более высокими дозами, а также об улучшении боли и функции. Эти данные происходят из пресс-релиза компании, а не из рецензируемой полной публикации.

Центральным регуляторным протоколом является TRIUMPH-1 (NCT05929066) при ожирении или избыточном весе без сахарного диабета 2 типа. Для сердечно-сосудистых и почечных событий дополнительно проводится TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). Lilly указывает дополнительные результаты из программы разработки для 2026 года на своей странице обзора ретатрутида; более поздние сроки зависят от прогресса исследования и анализа.

Retatrutidemetabolic

Первый пептид тройного действия: GLP-1 + GIP + глюкагон. До 24% снижения массы тела в клинических испытаниях.

Tirzepatidemetabolic

Первый в своём классе двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1, одно из наиболее детально изученных соединений в современных исследованиях метаболизма и регуляции массы тела. Поставляется в виде лиофилизированного исследовательского пептида с сертификатом анализа (CoA) для каждой партии, только для лабораторного и in-vitro применения.

Другие мульти-агонисты в исследованиях

Ретатрутид - не единственный подход. Pipeline мульти-рецепторных агонистов продолжает расширяться:

Сурводутид (BI 456906)

Сурводутид компании Boehringer Ingelheim - двойной агонист GLP-1/глюкагон. Это отличает его от тирзепатида, который сочетает GLP-1 и GIP.

В опубликованном исследовании фазы 2 средние изменения веса через 46 недель составляли до 14,9 % в зависимости от дозы по сравнению с 2,8 % в группе плацебо
Особый интерес существует к MASH и MASLD, поскольку сигналы глюкагона могут влиять на печёночный метаболизм жиров
Исследования фазы 3 по управлению весом проводятся в программе SYNCHRONIZE

Маздутид (LY3305677)

Маздутид, разработанный Innovent Biologics в сотрудничестве с Eli Lilly, также является двойным агонистом GLP-1/глюкагон. Клиническая разработка до сих пор документирована преимущественно в Китае.

В исследовании фазы 3 GLORY-1 средние изменения веса через 48 недель составляли 11,0 % при 4 мг и 14,0 % при 6 мг
Изучаемая популяция также релевантна, так как многие исследования ожирения до сих пор проводились на западных когортах
Согласно Innovent, маздутид был уже одобрен в Китае в 2025 году для управления весом и гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа

CagriSema (кагилинтид + семаглутид)

Концептуально отличный подход компании Novo Nordisk: вместо единственного мульти-агониста агонист GLP-1 семаглутид комбинируется с аналогом амилина кагилинтидом.

Амилин усиливает чувство сытости через сигнальные пути, отличные от GLP-1
В исследованиях фазы 3, опубликованных в New England Journal of Medicine в 2025 году, REDEFINE-1 сообщил примерно 22,7 %, а REDEFINE-2 примерно 15,7 % снижения веса при ожирении или избыточном весе с сахарным диабетом 2 типа
Без агонизма глюкагона, но альтернативный многоцелевой подход
Показывает, что многоцелевые концепции не ограничены инкретиновыми рецепторами

Перспективы: Что будет после тройных агонистов?

Исследования не остановятся на трёх рецепторах. Несколько направлений разработки обозначаются:

Квад-агонисты и дальше: теоретически могут быть интегрированы дополнительные рецепторы, как сигнальные пути амилина или FGF21. Однако с каждой дополнительной целью возрастает и сложность подхода к определению дозы, и риск неожиданных взаимодействий.

Оральные формуляции: большинство текущих пептидных агонистов вводится подкожно. Оральные лекарственные формы могут расширить практическую применимость, но фармакологически требовательны для более сложных пептидов.

Персонализированные комбинации: вместо единого мульти-агониста для всех, различные метаболические фенотипы могут в перспективе адресоваться более точно.

Тканеселективные агонисты: пептиды, действующие предпочтительно в определённых тканях, например, сильнее в печени и меньше системно, могут дополнительно уменьшать побочные эффекты.

Исследовательское примечание

Все вещества, описанные в этой статье, находятся на различных стадиях клинических исследований. Информация служит исключительно для научной классификации и не является медицинской консультацией, рекомендацией по лечению или приглашением к применению. Исследовательские пептиды не предназначены для потребления человеком.