Побочные эффекты Ретатрутида в исследованиях: профиль безопасности из Фазы 2 и TRIUMPH-4
Побочные эффекты Ретатрутида по данным Фазы 2 и TRIUMPH-4: желудочно-кишечные эффекты, дизестезия, частота отмены и открытые вопросы безопасности.
Ретатрутид (LY-3437943) - тройной агонист рецепторов GLP-1, GIP и глюкагона, находящийся в клинической разработке. Для оценки переносимости наиболее значимы опубликованное исследование Фазы 2 и результаты TRIUMPH-4, которые пока доступны лишь в виде топлайн-пресс-релиза. В этой статье обобщены доступные данные по безопасности из обоих источников и отмечены места, где утверждения остаются предварительными.
Полный обзор самого пептида смотрите в нашей главной статье: Купить Ретатрутид: тройной агонист в исследованиях GLP-1.
Что такое Ретатрутид? Краткий обзор
Ретатрутид - синтетический пептид, разработанный компанией Eli Lilly, который одновременно активирует три инкретиновых и метаболических рецептора:
- GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1): регуляция аппетита и секреция инсулина
- GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид): чувствительность к инсулину и метаболизм жиров
- Глюкагон: энергозатраты, липолиз и термогенез
Этот механизм отличает ретатрутид от семаглутида (только GLP-1) и тирзепатида (GLP-1 + GIP). Влияет ли дополнительная активация рецептора глюкагона на конкретные побочные эффекты и в какой мере - предмет продолжающихся исследований.
Желудочно-кишечные побочные эффекты: наиболее частая категория
Как и в случае других инкретиновых пептидов, профиль безопасности ретатрутида определяется прежде всего желудочно-кишечными (ЖК) побочными эффектами. Наиболее часто сообщаемые ЖК-эффекты: тошнота, диарея, рвота и запор.
Данные Фазы 2 (NEJM 2023, Jastreboff et al.)
В исследование Фазы 2 по ожирению было включено 338 участников на протяжении 48 недель. В опубликованном анализе изучались дозы 1 мг, 4 мг, 8 мг и 12 мг, причём группы 4 мг и 8 мг отдельно приводились с разными начальными дозами. Общая частота нежелательных явлений составила от 73 % до 94 % в группах ретатрутида по сравнению с 70 % в группе плацебо. Большинство этих явлений были лёгкими или умеренными.
| Побочный эффект | Плацебо | 1 мг | 4 мг (старт 2 мг) | 4 мг (старт 4 мг) | 8 мг (старт 2 мг) | 8 мг (старт 4 мг) | 12 мг (старт 2 мг) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Тошнота | 11 % | 14 % | 18 % | 36 % | 17 % | 60 % | 45 % |
| Диарея | 11 % | 9 % | 12 % | 12 % | 20 % | 20 % | 15 % |
| Рвота | 1 % | 3 % | 12 % | 12 % | 6 % | 26 % | 19 % |
| Запор | 3 % | 7 % | 15 % | 6 % | 11 % | 11 % | 16 % |
| Снижение аппетита | 9 % | 13 % | 18 % | 24 % | 11 % | 31 % | 29 % |
Данные Фазы 2 указывают на две закономерности. Во-первых, частота ряда ЖК-эффектов возрастает с уровнем и темпом эскалации дозы. Во-вторых, зависимость нелинейна: при одинаковой целевой дозе начальная доза может иметь явное значение. Особенно это заметно для тошноты и рвоты в диапазоне 8 мг.
Частота серьёзных нежелательных явлений составила 4 % в обеих группах (ретатрутид и плацебо). Таким образом, распространённые побочные эффекты были прежде всего значимы с точки зрения переносимости, а не тяжёлых осложнений.
Данные Фазы 3 (TRIUMPH-4, декабрь 2025)
Исследование TRIUMPH-4 включало 445 взрослых на протяжении 68 недель при поддерживающих дозах 9 мг и 12 мг. До настоящего времени доступны лишь топлайн-данные Lilly, а не полная научная публикация. ЖК-побочные эффекты сообщались отдельно для каждой дозы:
| Побочный эффект | 9 мг | 12 мг |
|---|---|---|
| Тошнота | 38,1 % | 43,2 % |
| Диарея | 34,7 % | 33,1 % |
| Рвота | 20,4 % | 20,9 % |
| Снижение аппетита | 19,0 % | 18,2 % |
| Запор | 21,8 % | 25,0 % |
По сравнению с Фазой 2 отдельные показатели ниже, другие - нет. Оптимизированный протокол эскалации дозы является правдоподобным фактором, однако из имеющихся топлайн-данных нельзя делать надёжных причинно-следственных выводов.
Эскалация дозы как ключ к переносимости
Скорость увеличения дозы оказывает существенное влияние на переносимость ретатрутида. В исследовании Фазы 2 участники, переведённые сразу на 8 мг без постепенной титрации, демонстрировали значительно более высокую частоту ЖК-нежелательных явлений по сравнению с теми, у кого эскалация шла медленнее.
В TRIUMPH-4, по данным Lilly, титрация проводилась ступенями по четыре недели:
| Неделя | Доза |
|---|---|
| 1-4 | 2 мг |
| 5-8 | 4 мг |
| 9-12 | 6 мг |
| 13-16 | 9 мг |
| с недели 17 | 12 мг (только группа 12 мг) |
Постепенное увеличение каждые четыре недели направлено на улучшение переносимости. В Фазе 2 ЖК-побочные эффекты возникали преимущественно в период эскалации и впоследствии снижались.
Для исследований этот результат важен: протоколы эскалации дозы - центральный фактор при проектировании исследований с ретатрутидом и сопоставимыми пептидами.
Дизестезия: новый сигнал безопасности
TRIUMPH-4 сообщает о дизестезии как заметном сенсорном побочном эффекте. Речь идёт об изменённом кожном восприятии, при котором обычное прикосновение ощущается как непривычное или неприятное.
| Доза | Частота дизестезии |
|---|---|
| Плацебо | 0,7 % |
| 9 мг | 8,8 % |
| 12 мг | 20,9 % |
Этот сигнал не был описан с аналогичной выраженностью в исследовании Фазы 2, хотя там присутствовали сообщения о кожной гиперестезии и чувствительности кожи (примерно 7 % в группе ретатрутида против 1 % в группе плацебо).
По имеющимся данным надёжного механистического объяснения дизестезии опубликовано не было. Lilly заявила, что события дизестезии не привели к увеличению числа отказов от участия в исследовании. Более детальные данные о степени тяжести, продолжительности и затронутых областях тела ещё ожидаются.
Частота сердечных сокращений
В клинических исследованиях наблюдалось учащение сердечного ритма примерно на 5-10 ударов в минуту. Этот эффект достигал пика около 24-й недели и затем снижался. Увеличение ЧСС отмечается и при других инкретиновых агонистах и клинически мониторируется.
Сравнение: Ретатрутид vs. Семаглутид vs. Тирзепатид
Прямое сравнение профилей безопасности возможно лишь частично, поскольку в исследованиях использовались разные популяции, дозы и схемы эскалации. Следующая таблица даёт приблизительную ориентацию на основе соответствующих программ исследований по управлению весом.
| Побочный эффект | Семаглутид 2,4 мг (STEP-1) | Тирзепатид 15 мг (SURMOUNT-1) | Ретатрутид 12 мг (Фаза 2) | Ретатрутид 12 мг (TRIUMPH-4) |
|---|---|---|---|---|
| Тошнота | ~44 % | ~33 % | 45 % | 43,2 % |
| Диарея | ~30 % | ~23 % | 15 % | 33 % |
| Рвота | ~24 % | ~13 % | 19 % | 20,9 % |
| Запор | ~24 % | ~17 % | 16 % | 25,0 % |
| Дизестезия | не сообщалась | не сообщалась | ~7 % (кожная гиперестезия) | 20,9 % |
| Макс. снижение веса | ~15 % | ~21 % | ~24 % | ~28,7 % |
Таблица подчёркивает два момента. Во-первых, ЖК-показатели ретатрутида находятся в диапазоне, известном и по другим инкретиновым средствам. Во-вторых, дизестезия в TRIUMPH-4 выделяется более отчётливо, чем в рассмотренных исследованиях семаглутида и тирзепатида. Является ли это устойчивым классоспецифическим различием, предстоит подтвердить в дополнительных наборах данных.
Частота отмены как индикатор переносимости
Частота прекращения участия в исследовании из-за побочных эффектов даёт представление об общей переносимости пептида.
| Исследование | Отмена в группе плацебо | Отмена в группе ретатрутида |
|---|---|---|
| Фаза 2 (48 недель) | 0 % | 6-16 % (в зависимости от дозы) |
| TRIUMPH-4, 9 мг (68 недель) | 4 % | 12,2 % |
| TRIUMPH-4, 12 мг (68 недель) | 4 % | 18,2 % |
Lilly отметила, что часть случаев выбывания в TRIUMPH-4 была обусловлена снижением веса, воспринятым как слишком быстрое, а не классической непереносимостью. Без полной публикации исчерпывающая интерпретация этих случаев остаётся ограниченной. Участники с более высоким ИМТ демонстрировали более низкую частоту отмены согласно топлайн-пресс-релизу.
Для сравнения: в исследованиях STEP семаглутида частота отмены из-за побочных эффектов составляла около 7 %; в исследованиях SURMOUNT тирзепатида - 4-7 %.
Открытые вопросы долгосрочной безопасности
Поскольку ретатрутид находится в стадии клинической разработки, ряд вопросов безопасности остаётся открытым. Они особенно важны для продолжающихся исследований.
Выпадение волос (телогенная алопеция)
Сообщения о выпадении волос, связанном с инкретиновыми агонистами, участились, особенно на фоне быстрой потери веса. Телогенная алопеция часто обсуждается как объяснение: метаболический стресс и ограничение калорий переводят больше волосяных фолликулов в фазу покоя одновременно. Это не прямой фармакологический эффект, а следствие снижения веса. Вопрос о том, встречается ли это чаще при применении ретатрутида, в настоящее время не установлен.
Плотность костной ткани
Быстрая потеря веса может сопровождаться уменьшением костной массы. Этот эффект хорошо задокументирован независимо от механизма снижения веса, в том числе после бариатрических операций. Специфических данных о плотности костной ткани на фоне ретатрутида пока нет. Учитывая значительную потерю веса, наблюдавшуюся в исследованиях, это остаётся актуальной темой для изучения.
Мышечная масса
При любой значительной потере веса часть утраченной массы составляет тощая масса, включая мышечную. Вопрос о том, влияет ли агонизм глюкагонового рецептора ретатрутида на это соотношение, не имеет окончательного ответа. Надёжные данные из анализов состава тела всё ещё ожидаются.
Щитовидная железа
Агонисты рецепторов GLP-1 содержат предупреждения о медуллярных карциномах щитовидной железы на основании исследований на грызунах. Для ретатрутида пока нет широко опубликованных долгосрочных данных, позволяющих дать дополнительные заверения. Долгосрочный эндокринный мониторинг остаётся частью текущих и будущих исследований.
Панкреатит
В исследованиях сообщались единичные случаи панкреатита без статистически значимого увеличения по сравнению с плацебо. Это соответствует профилю других инкретиновых агонистов. Мониторинг маркеров поджелудочной железы (липаза, амилаза) проводится в клинических исследованиях в плановом порядке.
Текущие исследования: программа TRIUMPH
По информации Lilly, первоначальная регистрационная основная программа TRIUMPH включала четыре глобальных исследования Фазы 3: TRIUMPH-1 - TRIUMPH-4. Эти исследования охватывают хроническое управление весом и важные сопутствующие заболевания, такие как обструктивное апноэ сна и артроз коленного сустава. Кроме того, Lilly указала на дополнительные результаты Фазы 3 в 2026 году. Профиль безопасности ретатрутида будет надёжно интерпретируем лишь после публикации ожидаемых полных отчётов и дополнительных данных исследований.
Выводы для исследований
Профиль безопасности ретатрутида во многих отношениях сходен с таковым других инкретиновых пептидов, при этом желудочно-кишечные побочные эффекты являются наиболее частой категорией. Ключевые моменты для исследований:
- ЖК-побочные эффекты - центральный фактор переносимости. Они возникают преимущественно в период эскалации дозы и требуют осторожных протоколов титрации.
- Дизестезия - заметный сигнал в TRIUMPH-4. Частота до 20,9 % при 12 мг требует дальнейшей оценки безопасности и более детальной характеристики.
- Частота отмены превышает показатели установленных компараторов. Без полной публикации интерпретация причин остаётся ограниченной.
- Долгосрочные данные всё ещё отсутствуют. Вопросы о плотности костей, мышечной массе, выпадении волос и эндокринной безопасности можно будет решить лишь при более длительном наблюдении.
- Топлайн-данные представляют лишь промежуточный статус. Ожидаемые полные публикации Фазы 3 являются ключевыми для надёжных выводов о безопасности.
Ретатрутид доступен как исследовательский пептид в PeptidesDirect. Дополнительную информацию о связанных пептидах можно найти на страницах продуктов для семаглутида и тирзепатида.
Источники и дополнительная литература:
- Jastreboff AM et al. Retatrutide, a Triple-Hormone Receptor Agonist, for Obesity - A Phase 2 Trial. NEJM, 2023. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37366315/
- Eli Lilly. Топлайн-результаты TRIUMPH-4, декабрь 2025: https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-triple-agonist-retatrutide-delivered-weight-loss-of-up-to-an-average-of-71-2-lbs-along-with-substantial-relief-from-osteoarthritis-pain-in-first-successful-phase-3-trial-302638804.html
- FAQ Eli Lilly с контекстом и хронологией обновлений по ретатрутиду: https://www.lilly.com/news/stories/what-to-know-about-retatrutide
- Abouelmagd AA, Abdelrehim AM, Bashir MN, et al. Efficacy and safety of retatrutide, a novel GLP-1, GIP, and glucagon receptor agonist for obesity treatment: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Baylor University Medical Center Proceedings. 2025;38(3):291-303. DOI: https://doi.org/10.1080/08998280.2025.2456441
Данная статья предназначена исключительно в информационных целях для научных исследований.
Отказ от ответственности: ТОЛЬКО ДЛЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ ЦЕЛЕЙ. Все продукты PeptidesDirect предназначены исключительно для исследований in vitro и лабораторного использования. Не для потребления людьми. Не для применения in vivo. Приобретая продукты, вы подтверждаете, что они не предназначены для приёма внутрь или иного применения на людях.
Связанные продукты
Первый пептид тройного действия: GLP-1 + GIP + глюкагон. До 24% снижения массы тела в клинических испытаниях.
Исследования в России и СНГ
Для русскоязычных исследователей в России и странах СНГ приобретение исследовательских пептидов из ЕС сопряжено с международной таможенной логистикой.
- Регулирующий орган
- Росздравнадзор (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения) в РФ; в странах СНГ соответствующие национальные службы (Минздрав РК, ГП «Государственный экспертный центр Минздрава Украины» и т.д.)
- Налоги и пошлины
- Стоимость не включает российский НДС 20% и возможные таможенные пошлины при ввозе; они оплачиваются получателем
- Сроки доставки
- 7 - 14 рабочих дней международной доставкой; время прохождения таможни зависит от региона
Пептиды для исследовательских целей не регулируются как лекарственные средства по Федеральному закону № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» при условии, что не делаются терапевтические заявления конечному потребителю и продажа ограничена лабораторным применением. Росздравнадзор сосредотачивает надзор главным образом на сером рынке аналогов GLP-1 для снижения веса, а не на малых объёмах продаж между лабораториями исключительно для научных целей. Каждая партия идентифицируется нашей цветовой системой вместо серийных номеров; сертификат анализа (CoA) производителя предоставляется по запросу и сопровождает таможенные запросы. Получатель отвечает за корректное оформление международной посылки на таможне.