CJC-1295 - Справочник исследований

Что это

CJC-1295 представляет собой синтетический аналог гормона, высвобождающего гормон роста, состоящий из 30 аминокислот (активный фрагмент hGRH/GRF 1-29). Он связывается с гипофизарным рецептором GHRH и заставляет железу высвобождать гормон роста (GH), что в свою очередь повышает инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). Четыре аминокислотные замены защищают его от фермента дипептидилпептидазы-4, поэтому он действует дольше, чем естественный GHRH. Существуют две различные формы, которые нельзя путать. (1) CJC-1295 С DAC несёт комплекс сродства к лекарственному средству (малеимидопропионильную группу), который после инъекции ковалентно прикрепляется к свободной тиоловой группе циркулирующего сывороточного альбумина. Это увеличивает период его полувыведения из плазмы с минут до примерно 6-8 дней, обеспечивая устойчивую, непульсирующую фоновую стимуляцию GH и режим дозирования по типу раз в неделю. Именно эта форма использовалась в опубликованных исследованиях Teichman, Ionescu/Frohman и Alba, а также в основополагающей работе Jette на крысах. (2) CJC-1295 БЕЗ DAC представляет собой ту же модифицированную последовательность GRF 1-29, но без альбуминового якоря, поэтому он действует коротко (от минут до примерно 30 минут), ведя себя как серморелин и вызывая одиночный выброс GH. Опубликованных контролируемых исследований на людях, выделяющих форму без DAC, не существует; все приведённые ниже данные по людям относятся к версии с DAC. CJC-1295 не является одобренным лекарственным средством, не имеет установленной терапевтической дозировки для людей и продаётся только для лабораторных исследований. WADA запрещает его в спорте.

Как применяли в исследованиях

Модель: Фармакологическое исследование Phase 1 на людях у здоровых взрослых (в возрасте от 21 до 61 года); два последовательных исследования, сначала однократная нарастающая доза, затем многократное еженедельное/раз в две недели дозирование
Изучалось при: Тестировался как секретагог GH/IGF-1 длительного действия: может ли заякоренный на DAC аналог GHRH вызывать устойчивое повышение GH и IGF-1 у здоровых людей и переносится ли он
Доза: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Режим дозирования: Однократные нарастающие дозы в исследовании 1; затем 2 или 3 повторные дозы, вводимые либо еженедельно, либо каждые две недели в исследовании 2
Путь введения: Подкожная инъекция
Длительность: Окна наблюдения 28 и 49 дней в двух исследованиях

Измеренные эффекты: Однократная доза повышала средний уровень GH в плазме в 2-10 раз на 6 дней или более и средний IGF-1 в 1.5-3 раза на 9-11 дней. Расчётный период полувыведения CJC-1295 составил от 5.8 до 8.1 дней. При повторном дозировании средний IGF-1 оставался выше исходного уровня до 28 дней. Эффекты были дозозависимыми

Побочные эффекты: О серьёзных нежелательных реакциях не сообщалось; соединение было описано как безопасное и относительно хорошо переносимое

Источники: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Модель: Исследование на людях у здоровых мужчин в возрасте от 20 до 40 лет, с ночным (12 часов) отбором проб крови с 20-минутными интервалами для картирования характера пульсации GH
Изучалось при: Тестировалось, отменяет ли непрерывная фоновая стимуляция от формы длительного действия с DAC нормальный пульсирующий (импульсный) характер высвобождения GH
Доза: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Режим дозирования: Однократная инъекция; отбор проб проведён примерно 1 неделю спустя
Путь введения: Подкожная инъекция
Длительность: Одна неделя между дозой и сеансом ночного отбора проб

Измеренные эффекты: Пульсация GH сохранялась: частота импульсов и амплитуда импульсов не изменялись. Минимальный (межимпульсный) GH вырос в 7.5 раза (P менее 0.0001), общий средний GH вырос на 46% (P менее 0.01), а IGF-1 вырос на 45% (P менее 0.001). Таким образом, дополнительный GH возникал за счёт более высокого базового уровня, а не за счёт изменённых импульсов

Побочные эффекты: О нежелательных явлениях в реферате этого исследования не сообщалось

Источники: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Модель: Мышь с нокаутом GHRH (GHRHKO, фон C57BL), животные, лишённые собственного GHRH; лечение начато в возрасте 1 недели и продолжалось 5 недель
Изучалось при: Тестировалось, может ли форма с DAC восстановить нормальный рост у мышей, которые не способны вырабатывать GHRH, и как частота дозирования влияла на результат
Доза: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Режим дозирования: Три группы с дозированием с интервалами каждые 24 h, каждые 48 h или каждые 72 h
Путь введения: Подкожная инъекция
Длительность: 5 недель

Измеренные эффекты: Дозирование каждые 24 h давало нормальную массу тела и длину. Дозирование каждые 48 h и каждые 72 h давало более высокую массу тела и длину, чем плацебо, но не полностью нормализовало рост. Длина бедренной и большеберцовой костей оставалась нормальной в группах 24 h и 48 h. Относительная масса сухой мышечной ткани и подкожный жир были нормальными во всех получавших лечение группах. Лечение повышало общую РНК гипофиза и мРНК GH, что согласуется с пролиферацией соматотрофов (клеток GH)

Побочные эффекты: О нежелательных явлениях в реферате этого исследования не сообщалось

Источники: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Насколько надёжны данные

Честная оценка: данные по людям для CJC-1295 скудные и относятся к ранней стадии. Существуют лишь два небольших исследования Phase 1 на людях, оба для формы с DAC (длительного действия), оба частично написаны разработчиком ConjuChem и его сотрудником L.A. Frohman, оба опубликованы в 2006 году, и ни одно из них не было крупным исследованием эффективности. Они измеряли фармакологические конечные точки (GH, IGF-1, характер пульсации, период полувыведения), а не клиническую пользу, и сообщали лишь о краткосрочной безопасности у здоровых добровольцев. Исследование Alba на мышах и исследование Jette на крысах представляют собой механистическую доклиническую работу, также связанную с разработчиком. Долгосрочных данных по безопасности у людей не существует, одобренной дозы для людей не существует, а профиль DAC длительного действия (устойчивое, непульсирующее повышение GH) биологически отличается от нормального пульсирующего характера в организме, что является теоретическим опасением по безопасности, которое не изучалось долгосрочно у людей. Отдельная предосторожность: ранняя прекращённая клиническая программа (родственная формуляция CJC-1295, CJC-1293), как сообщается, привела к смертям в испытаниях, хотя это не задокументировано в данных рецензируемых записях и здесь не включено. Важное различие: практически все опубликованные данные относятся к CJC-1295 С DAC; форма без DAC (модифицированный GRF 1-29) не имеет собственного контролируемого исследования на людях и выводится из фармакологии класса серморелина. Две цифры доз для людей точны (в статьях напрямую указаны microg/kg, поэтому не требовалось ни пересчёта по массе тела, ни допущений). Доза для мышей представляет собой фиксированные 2 microg на животное и не могла быть пересчитана на кг, поскольку в статье не указана масса тела; она приводится так, как опубликована, а не угадывается. Итог: реальный, проверяемый сигнал о том, что CJC-1295 повышает GH и IGF-1 у людей и животных, но база данных мала, стара, продиктована разработчиком, краткосрочна и не является основанием для каких-либо заявлений о пользе для здоровья.