Исследования простым языком

Ipamorelin

Что это

Ипаморелин - синтетический пентапептид (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2), который избирательно активирует рецептор грелина (GHS-R1a), запуская пульсирующее высвобождение гормона роста (GH) из гипофиза. В основном изучается как избирательный стимулятор секреции GH и был испытан у людей в качестве миметика грелина для ускорения восстановления кишечника после операций на кишечнике.

Как применяли в исследованиях

Модель: Крыса (под наркозом) и свиньи в сознании; также клетки гипофиза крысы in vitro
Изучалось при: Фармакология высвобождения GH и избирательность рецептора (основополагающее характеризующее исследование)
Доза: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Режим дозирования: Однократные внутривенные болюсные дозы в диапазоне доза-ответ
Путь введения: Внутривенно (in vivo); культура клеток (in vitro)
Длительность: Острая однодозовая фармакология

Измеренные эффекты: Дозозависимое высвобождение GH. У крыс максимальный GH около 1545 ng/mL; у свиней максимальный GH около 65 ng/mL. In vitro максимальное высвобождение GH около 85 процентов от референса. Высоко избирателен: даже при дозах, более чем в 200 раз превышающих ED50 для GH, ипаморелин не повышал ACTH или кортизол выше уровней, стимулированных GHRH, и не изменял FSH, LH, пролактин или TSH, в отличие от GHRP-6 и GHRP-2

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательные явления не сообщались (основной находкой была избирательность: без повышения ACTH/кортизола/пролактина)

Источники: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Модель: Человек, взрослые, перенёсшие открытую или лапароскопическую резекцию тонкой/толстой кишки
Изучалось при: Послеоперационный илеус (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 для подтверждения концепции); В ОСНОВНОМ ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ
Доза: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Режим дозирования: Дважды в день
Путь введения: Внутривенная инфузия
Длительность: С 1-го послеоперационного дня до 7-го дня или выписки из больницы

Измеренные эффекты: НЕ достигло своей первичной конечной точки. Медианное время от первой дозы до переносимости стандартизированной твёрдой пищи составило 25.3 ч при ипаморелине против 32.6 ч при плацебо, p = 0.15 (статистически незначимо). 117 включено, 114 в анализах безопасности и модифицированном анализе по намерению лечить

Побочные эффекты: Возникшие в ходе лечения нежелательные явления у 87.5 процентов пациентов на ипаморелине против 94.8 процентов на плацебо (без избытка по сравнению с плацебо); среди отмеченных явлений были тошнота и рвота

Источники: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Модель: Крыса, самцы Sprague-Dawley (доклиническая модель послеоперационного илеуса)
Изучалось при: Послеоперационный илеус (животная модель, поддержавшая последующее исследование у людей)
Доза: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Режим дозирования: Однократный IV болюс, или повторное введение четырёх доз ежедневно с интервалами в 3 часа в течение 2 дней
Путь введения: Внутривенный болюс
Длительность: Однократная доза, или 2 дня для повторного введения (наблюдение 48 ч)

Измеренные эффекты: Однократная доза 1 mg/kg сократила время до первого опорожнения кишечника после лапаротомии с манипуляцией на кишечнике, без изменения общего объёма стула. Повторное введение (0.1 - 1 mg/kg) значительно увеличило кумулятивный выход фекальных гранул, потребление пищи и прибавку массы тела

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательные явления не сообщались

Источники: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Модель: Крыса, самки Wistar, 8 месяцев
Изучалось при: Потеря костеобразования, вызванная глюкокортикоидами (модель остеопороза)
Доза: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Режим дозирования: Три раза в день
Путь введения: Подкожная инъекция
Длительность: 3 месяца

Измеренные эффекты: Совместное лечение с метилпреднизолоном (9 mg/kg/day): добавление ипаморелина увеличило скорость периостального костеобразования примерно в четыре раза по сравнению с одним глюкокортикоидом и улучшило максимальное тетаническое напряжение икроножных мышц. Группы по 8 крыс в каждой (контроль, глюкокортикоид, ипаморелин, комбинация)

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательные явления не сообщались

Источники: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Модель: Крыса, самки Wistar
Изучалось при: Притупляет ли глюкокортикоид (метилпреднизолон) вызванное ипаморелином высвобождение GH и катаболизм
Доза: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Режим дозирования: Разделено на четыре IV инъекции в день
Путь введения: Внутривенно
Длительность: 8-10 дней

Измеренные эффекты: Метилпреднизолон (5.0 mg/kg) не притупил острый ответ GH в плазме на ипаморелин или GHRH. При введении вместе с метилпреднизолоном ипаморелин значительно уменьшил вызванную глюкокортикоидами потерю массы тела и повысил уровни IGF-I

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательные явления не сообщались

Источники: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Насколько надёжны данные

Смешанная доказательная база со смещением в сторону данных на животных. Механистические и дозозависимые данные надёжны, но в основном доклинические: основополагающая фармакология (Raun 1998, PMID 9849822) - это чистое исследование на крысах и свиньях со значениями ED50 на кг и явной избирательностью (без повышения ACTH/кортизола/пролактина), но оно острое, однодозовое и старше 25 лет. Исследования по кости (PMID 11735244), катаболизму/GH (PMID 10629165) и хронические соматотропные исследования - все небольшие однолабораторные исследования на крысах (группы примерно по 8), несколько из той же датской группы (линия разработчика Novo Nordisk), поэтому они разделяют близкую к спонсору перспективу и не воспроизведены независимо в большом масштабе. Самая важная точка данных у людей - ОТРИЦАТЕЛЬНАЯ: RCT фазы 2 по послеоперационному илеусу (Beck 2014, PMID 25331030, 117 пациентов) НЕ достигло своей первичной конечной точки (время до переносимости твёрдой пищи 25.3 ч против 32.6 ч, p = 0.15). Безопасность в этом исследовании у людей была обнадёживающей (нежелательных явлений не больше, чем при плацебо), но эффективность не была продемонстрирована. НЕТ опубликованных долгосрочных исследований безопасности или эффективности у людей для применений в области мышц, кости, антивозрастной терапии или композиции тела, для которых ипаморелин широко продвигается на рынке; этот маркетинг является экстраполяцией из коротких исследований на грызунах плюс острой фармакологии секреции GH у людей, а не из контролируемых исследований исходов у людей. Дозы: доза в исследовании у людей (0.03 mg/kg) по своей природе на кг, и масса тела пациентов не сообщалась. Значения ED50 у крыс/свиней были опубликованы в nmol/kg и пересчитаны здесь в mg/kg с использованием молекулярной массы ипаморелина 711.9; рассматривайте пересчитанные значения как приблизительные.

Источники

Данные исследований, только для исследовательских целей. Установленного протокола для человека нет.