Исследования простым языком

Sermorelin

Что это

Серморелин (также называемый GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 или Geref) - это синтетический пептид из 29 аминокислот, копирующий первые 29 остатков человеческого рилизинг-гормона гормона роста, кратчайший фрагмент, который всё ещё полностью стимулирует гипофиз. Он связывается с GHRH-рецепторами на соматотрофах гипофиза и запускает собственный пульсирующий выброс гормона роста (GH) организма. Исторически он изучался и был одобрен FDA в качестве диагностического средства для оценки резерва GH гипофиза и как средство для ускорения роста у детей с дефицитом GH; более мелкие исследования также проверяли его при идиопатической низкорослости, у пожилых людей и при интраназальном пути введения.

Как применяли в исследованиях

Модель: Человек, дети препубертатного возраста с дефицитом GH (n=110 включено, 86 пригодны к оценке)
Изучалось при: Дефицит гормона роста (лечение для ускорения линейного роста)
Доза: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Режим дозирования: один раз в день перед сном
Путь введения: подкожно
Длительность: 12 месяцев

Измеренные эффекты: Средняя скорость роста увеличилась с 4.1 +/- 0.9 см/год на исходном уровне до 8.0 +/- 1.5 см/год через 6 месяцев и 7.2 +/- 1.3 см/год через 12 месяцев. 74% детей были классифицированы как хорошо ответившие через 6 месяцев. Прогрессирование костного возраста оставалось пропорциональным возрасту по росту (соотношение 1.04 +/- 0.58 через 12 месяцев), без избыточной выработки IGF-I.

Побочные эффекты: Отсутствие неблагоприятных изменений в биохимических или гормональных панелях, отсутствие изменения глюкозы натощак; в целом описывается как хорошо переносимый (реакции в месте инъекции не детализированы в аннотации).

Источники: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Модель: Человек, дети препубертатного возраста с идиопатической низкорослостью (n=18; возраст 4.3-11.0 лет; 17 мужского пола, 1 женского)
Изучалось при: Идиопатическая низкорослость (рост ниже 3-го перцентиля, пиковый GH >20 mU/L, то есть без классического дефицита GH)
Доза: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Режим дозирования: дважды в день
Путь введения: подкожно
Длительность: 12 месяцев лечения плюс 12 месяцев наблюдения после лечения

Измеренные эффекты: Средняя скорость роста увеличилась с 4.8 см/год до лечения до 7.2 см/год через 12 месяцев (P=0.001); средний прогнозируемый окончательный рост вырос на 3.4 см. Медленнее растущие дети отвечали сильнее. После прекращения скорость роста снизилась обратно (catch-down) до уровней до лечения в течение 6-12 месяцев.

Побочные эффекты: Глюкоза крови натощак и инсулин повысились во время терапии. Реакции в месте инъекции в аннотации не указаны.

Источники: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Модель: Человек, дети препубертатного возраста с дефицитом GH гипоталамического происхождения (n=43; возраст 4.3-18.9 лет, в среднем 10.4 года)
Изучалось при: Дефицит гормона роста: прямое сравнение роста при GHRH(1-29)-NH2 против гормона роста (GH)
Доза: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Режим дозирования: GHRH вводили в виде трёх ежедневных подкожных инъекций; GH вводили один раз в день
Путь введения: подкожно
Длительность: 6 месяцев

Измеренные эффекты: Скорость роста увеличилась на 2 см/год или более у всех детей, кроме 2. Скорость была самой низкой в группе низкодозного GHRH; высокодозный GHRH был сопоставим с GH. Увеличение height SDS для костного возраста произошло только в группе, получавшей GH, то есть GH дал измеримое преимущество по этому показателю. Низкодозный GHRH показал прайминг-эффект на последующие ответы GH, тогда как лечение GH притупляло последующий стимулированный GHRH выброс GH.

Побочные эффекты: В этом исследовании не сообщалось о нежелательных явлениях (в аннотации побочные эффекты не детализированы).

Источники: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Модель: Человек, дети/подростки, обследованные по поводу низкорослости (n=131: 45 с идиопатическим GHD, 86 без; плюс 11 молодых взрослых добровольцев)
Изучалось при: Диагностический тест стимуляции GH при подозрении на дефицит GH (не лечение)
Доза: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Режим дозирования: однократный болюс
Путь введения: внутривенно
Длительность: однократный тест, GH отбирали в течение 120 минут

Измеренные эффекты: При использовании порога пикового GH >10 ng/mL: 3 из 86 детей без GHD оказались ниже порога (ложно 'дефицитные'), а 11 из 45 детей с известным GHD превысили его (ложно 'нормальные'), что показывает существенное наложение и несовершенную разграничивающую способность теста. У пациентов с GHD пиковый GH снижался с увеличением возраста, а стимулированный GRF выброс GH коррелировал с ночными пиками GH. Авторы заключили, что тестирование GRF плюс базовый уровень соматомедина-C (IGF-I) является безопасным, удобным скринингом, но что иногда необходимы дополнительные тесты.

Побочные эффекты: В этом исследовании не сообщалось о нежелательных явлениях.

Источники: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Модель: Человек, низкорослые дети препубертатного возраста с дефицитом GH (n=8)
Изучалось при: Дефицит GH: пилотная проверка интраназального пути введения (ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ/нулевой общий результат)
Доза: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Режим дозирования: три раза в день
Путь введения: интраназально
Длительность: 6 месяцев

Измеренные эффекты: На 1-й день пиковый GH варьировал в диапазоне 10-85 mIU/L после введения, но амплитуды пиков были вариабельно снижены к 6 неделям и 6 месяцам. Кнемометрическая (краткосрочная) скорость роста выросла с 0.24 до 0.48 мм/неделю на 6 неделе (P=0.03), но затем быстро упала; средняя стадиометрическая скорость роста за 6 месяцев НЕ показала увеличения. Антитела к GHRH появились у 3 из 8 пациентов. Авторы заключили, что интраназальный GHRH в этой форме не подходит для детей.

Побочные эффекты: Местная переносимость была хорошей только у 1 пациента; большинство сообщали о чихании сразу после инсуффляции, ринорее и лёгком жжении слизистой. Лечение было прекращено у 2 пациентов.

Источники: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Модель: Человек, здоровые пожилые мужчины без ожирения (n=10; средний возраст 68.0 лет) против здоровых молодых мужчин (n=9; средний возраст 26.2 года) в качестве референса
Изучалось при: Возрастное снижение GH и IGF-I (может ли GHRH обратить его вспять)
Доза: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Режим дозирования: дважды в день; два уровня доз давали отдельными 14-дневными блоками, разделёнными 14-дневным периодом вымывания
Путь введения: подкожно
Длительность: 14 дней на каждый уровень дозы

Измеренные эффекты: Высокодозный GHRH значительно повысил средний 24-часовой GH (P<0.001) и IGF-I (P<0.005) у пожилых мужчин; после высокодозного лечения не было значимых различий GH/IGF-I между пожилыми и молодыми мужчинами, то есть возрастное снижение было обращено вспять за этот короткий период.

Побочные эффекты: GHRH не влиял на глюкозу натощак, C-пептид мочи, артериальное давление или биохимические/гематологические показатели. Сывороточный фосфат повысился во время лечения (P<0.05).

Источники: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Насколько надёжны данные

Доказательная база полностью ЧЕЛОВЕЧЕСКАЯ, что является сильной стороной, но она старая (1986-1996) и методологически скромная по современным стандартам. Большинство лечебных исследований малы, открытые или одногрупповые без группы плацебо (PMID 8772599 n=86 пригодных к оценке, открытое; PMID 7955460 n=18 открытое; PMID 8329828 n=8 пилотное). Самый сильный сравнительный сигнал (PMID 8329826, n=43) - это рандомизированное сравнение, которое фактически отдало предпочтение гормону роста перед GHRH по индексу костного возраста height-SDS, так что GHRH был в лучшем случае сопоставим с GH только при более высокой дозе 60 microg/kg. Интраназальное исследование (PMID 8329828) по существу является ОТРИЦАТЕЛЬНЫМ испытанием: нет прироста скорости роста за 6 месяцев, образование антител у 3 из 8, и авторы отвергли этот путь введения. Исследование идиопатической низкорослости (PMID 7955460) показало замедление роста (catch-down) после прекращения приёма и повышение глюкозы/инсулина, что умеряет его пользу. Диагностический тест (PMID 2880720) имеет документированное наложение ложноположительных и ложноотрицательных результатов, так что один тест GRF сам по себе не диагностирует GHD. Данные по взрослым/старению (PMID 1379256) - это 14-дневное физиологическое исследование, показывающее лишь то, что GH/IGF-I можно повысить кратковременно, а НЕ клинические конечные точки, такие как сила или функция; в этом исследовании использовались абсолютные дозы в mg без указанной массы тела, поэтому его дозу на кг нельзя честно вывести. По всем исследованиям серморелин в целом хорошо переносился, причём основными отмеченными проблемами были повышение глюкозы/инсулина при хроническом приёме, повышение фосфата, образование антител к GHRH (особенно при интраназальном введении) и местные эффекты, специфичные для пути введения (интраназальное чихание/ринорея/жжение). Реакции в месте подкожной инъекции и приливы обычно упоминаются для этого класса, но не были количественно оценены в этих конкретных аннотациях. Ни одно из этих исследований не является современным, с адекватной мощностью, плацебо-контролируемым испытанием эффективности.

Источники

Данные исследований, только для исследовательских целей. Установленного протокола для человека нет.