SS-31

Измеренные эффекты: В когорте с наивысшей дозой (0.25 mg/kg/h), по сравнению с плацебо, конечно-диастолический объём левого желудочка снизился на 18 mL (P=0.009), а конечно-систолический объём на 14 mL (P=0.005) к концу инфузии. Пиковые уровни в плазме отмечались в конце инфузии и не определялись к 24 часам; изменения объёма коррелировали с пиковой концентрацией в плазме. Меньшие дозы значимого эффекта не показали.

Побочные эффекты: Серьёзных нежелательных явлений не было. Артериальное давление и частота сердечных сокращений оставались стабильными во всех когортах.

Источники: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Измеренные эффекты: Дозозависимое увеличение дистанции 6-минутной ходьбы (P=0.014 для тренда). При наивысшей дозе участники прошли на 64.5 m дальше на 5-й день против 20.4 m для плацебо (P=0.053); в скорректированном анализе улучшение составило 51.2 m против 3.0 m для плацебо (P=0.0297).

Побочные эффекты: Значимых различий по конечным точкам безопасности между эламипретидом и плацебо не было; повышенных опасений по безопасности не сообщалось.

Источники: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Измеренные эффекты: Первичная конечная точка не достигнута: дистанция 6-минутной ходьбы составила 398.3 m на эламипретиде против 378.5 m на плацебо, разница 19.8 m (95% CI -2.8 до 42.5; P=0.0833). Вторичные, номинально значимые сигналы: меньше общей усталости (P=0.0006) и меньше усталости во время активности (P=0.0018) по PMM Symptom Assessment, а также улучшения по Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) и Patient Global Assessment (P=0.0421). Physician Global Assessment, Triple Timed Up and Go и акселерометрия значимых изменений не показали.

Побочные эффекты: Реакции в месте инъекции были самым частым нежелательным явлением (80%), в основном лёгкие. Серьёзных нежелательных явлений или летальных исходов не было.

Источники: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Измеренные эффекты: Первичная конечная точка не достигнута: изменение конечно-систолического объёма ЛЖ от исходного уровня к 4-й неделе не отличалось от плацебо (4 мг против плацебо, разница средних -0.3 mL, 95% CI -4.6 до 4.0, P=0.90; 40 мг против плацебо +2.3 mL, 95% CI -1.9 до 6.5, P=0.28). Значимых различий в изменении LVESV или LVEF между плацебо и любой из доз не было.

Побочные эффекты: Частота нежелательных явлений, связанных с исследуемым препаратом, была схожей во всех трёх группах; эламипретид хорошо переносился.

Источники: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Измеренные эффекты: У завершивших (n=15) максимально корригированная острота зрения улучшилась на +4.6 букв (P=0.0032), а BCVA при низкой освещённости на +5.4 букв (P=0.0245) от исходного уровня к 24-й неделе. Площадь географической атрофии всё же росла (изменение после преобразования квадратного корня +0.14 mm по аутофлуоресценции глазного дна, +0.13 mm по ОКТ). Это была неконтролируемая открытая фаза 1 с безопасностью в качестве первичной конечной точки; зрительные улучшения были поисковыми.

Побочные эффекты: У всех 19 участников было как минимум одно неглазное нежелательное явление, все лёгкие (73.7%) или умеренные (26.3%); серьёзных нежелательных явлений не было. Двое выбыли из-за нежелательных явлений (один переход в неоваскулярную AMD, одна непереносимая реакция в месте инъекции).

Источники: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Измеренные эффекты: Восемь недель SS-31 существенно обратили возрастную диастолическую дисфункцию у старых мышей: соотношение Ea/Aa (отношение ранней к поздней диастолической скорости митрального кольца) выросло, а индекс производительности миокарда снизился к более молодым значениям, оба показателя значимо отличались от контролей с физраствором на 8-й неделе. SS-31 также нормализовал повышенную митохондриальную утечку протонов, снизил митохондриальные ROS в кардиомиоцитах, уменьшил окисление белков сердца и повысил фосфорилирование cMyBP-C Ser282. Польза была независима от сдвига изоформ титина и не суммировалась у мышей с митохондриальной каталазой (mCAT), что указывает на снижение митохондриального окислительного стресса как общий механизм. Конкретные числовые значения Ea/Aa и MPI приведены на рисунках, а не в тексте.

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательных явлений не сообщалось (компаратором были старые мыши с инфузией физраствора).

Источники: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.