Исследования простым языком

Tesamorelin

Что это

Тесаморелин (торговое название Egrifta, ранее TH9507) представляет собой синтетический аналог гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH). Он стимулирует гипофиз к высвобождению собственного гормона роста организма в пульсирующем режиме, что повышает IGF-1 и, в исследованных популяциях, уменьшает висцеральный (глубокий абдоминальный) жир и жир печени. Это единственный аналог GHRH с завершёнными клиническими исследованиями фазы III на людях, все из которых проводились при ВИЧ-ассоциированном накоплении жира.

Как применяли в исследованиях

Модель: Человек, 412 пациентов с ВИЧ на антиретровирусной терапии с накоплением абдоминального жира (86% мужчины)
Изучалось при: ВИЧ-ассоциированная липодистрофия / избыток висцерального абдоминального жира
Доза: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Режим дозирования: один раз в день
Путь введения: подкожно
Длительность: 26 недель

Измеренные эффекты: Висцеральная жировая ткань (VAT) снизилась на 15,2% при приёме тесаморелина против повышения на 5,0% при плацебо (P<0,001). IGF-1 вырос на 81,0% против снижения на 5,0% при плацебо (P<0,001). Триглицериды упали на 50 mg/dL против повышения на 9 mg/dL при плацебо (P<0,001). Соотношение общего холестерина к HDL снизилось на 0,31 против повышения на 0,21 при плацебо.

Побочные эффекты: Общая частота нежелательных явлений существенно не различалась между группами, и не было выявлено значимых различий в показателях глюкозы или инсулина. Больше пациентов, получавших тесаморелин, прекратили участие из-за нежелательного явления, чем пациентов на плацебо (конкретные события в отчёте не детализированы).

Источники: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Модель: Человек, 404 взрослых с ВИЧ на антиретровирусной терапии с центральным накоплением жира
Изучалось при: ВИЧ-ассоциированная липодистрофия / избыток висцерального абдоминального жира (с 6-месячным продлением по безопасности)
Доза: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Режим дозирования: один раз в день
Путь введения: подкожно
Длительность: 12 месяцев (6-месячная фаза эффективности плюс 6-месячное продление)

Измеренные эффекты: Через 6 месяцев VAT снизился на 10,9% (примерно 21 cm2) против 0,6% (примерно 1 cm2) при плацебо (P<0,0001). У пациентов, которые продолжали приём препарата в течение 12 месяцев, VAT снизился примерно на 18% (P<0,001). Жир туловища, окружность талии и соотношение талии к бёдрам улучшились; IGF-1 вырос (P<0,001). Пациенты, переведённые с тесаморелина на плацебо, быстро повторно накапливали VAT, что показывает, что эффект не является стойким после прекращения.

Побочные эффекты: Описан как хорошо переносимый. Нет значимых изменений показателей глюкозы во время фазы эффективности. В аннотации не детализированы явления в месте инъекции или в суставах.

Источники: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Модель: Человек, 806 пациентов с ВИЧ на антиретровирусной терапии с избыточным абдоминальным жиром (543 тесаморелин, 263 плацебо)
Изучалось при: ВИЧ-ассоциированная липодистрофия / избыток висцерального абдоминального жира
Доза: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Режим дозирования: один раз в день
Путь введения: подкожно
Длительность: 26-недельная основная фаза плюс 26-недельное продление по безопасности (всего 52 недели)

Измеренные эффекты: На 26-й неделе VAT снизился на 24 cm2 при приёме тесаморелина против повышения на 2 cm2 при плацебо (эффект лечения -15,4%). IGF-1 вырос на 108 ng/mL против -7 ng/mL при плацебо (P<0,001). Триглицериды упали на 37 mg/dL против повышения на 6 mg/dL при плацебо. К 52-й неделе VAT снизился примерно на 35 cm2 (-17,5%) у пациентов, продолжавших лечение.

Побочные эффекты: В целом хорошо переносился без клинически значимых различий в показателях глюкозы на 26-й и 52-й неделях. Явления в месте инъекции и в суставах не были детализированы численно в этом отчёте.

Источники: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Модель: Человек, 50 мужчин и женщин с ВИЧ, получающих антиретровирусную терапию, с накоплением абдоминального жира (48 завершили); медиана BMI 28,1 (тесаморелин) и 30,1 (плацебо) кг/м2
Изучалось при: Висцеральный жир плюс жир печени (печёночный) при ВИЧ
Доза: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Режим дозирования: один раз в день
Путь введения: подкожно
Длительность: 6 месяцев

Измеренные эффекты: VAT снизился на 34 cm2 при приёме тесаморелина против повышения на 8 cm2 при плацебо (чистый эффект лечения -42 cm2, P=0,005). Жир печени (процент липидов к воде) снизился в среднем на 2,0% против повышения на 0,9% при плацебо (чистое -2,9%, P=0,003). Глюкоза натощак транзиторно повысилась на 2-й неделе, но нормализовалась к 6 месяцам.

Побочные эффекты: В целом нет значимых различий между группами. Кровоподтёки в месте инъекции 36% против 50% при плацебо; эритема 14% против 9%; жжение 11% против 0%. Артралгия 14% против 18% при плацебо; миалгия 11% против 0%; парестезия 21% против 5% при плацебо; гипергликемия 7% против 9% при плацебо.

Источники: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Модель: Человек, 61 пациент с ВИЧ с неалкогольной жировой болезнью печени (фракция жира печени >=5%); 30 тесаморелин, 30 плацебо; исходный BMI 30,1 (тесаморелин) и 32,9 (плацебо) кг/м2
Изучалось при: ВИЧ-ассоциированная неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) / жир печени и фиброз
Доза: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Режим дозирования: один раз в день
Путь введения: подкожно
Длительность: 12-месячная слепая фаза (плюс 6-месячная открытая)

Измеренные эффекты: Фракция жира печени снизилась на 4,1% абсолютных (95% CI -7,6 до -0,7, P=0,018), относительное снижение на 37% от исходного уровня (P=0,016). 35% пациентов на тесаморелине достигли фракции жира печени ниже 5% против 4% при плацебо (P=0,0069). Прогрессирование фиброза произошло у 10,5% на тесаморелине против 37,5% при плацебо (P=0,04).

Побочные эффекты: Больше локализованных жалоб в месте инъекции на тесаморелине (например, эритема 3 против 0, жжение 4 против 1, прочие жалобы в месте инъекции 10 против 1; кровоподтёки 11 против 11), ни одно не было признано серьёзным. Гипергликемия 12 против 11; изменения глюкозы и HbA1c были сопоставимы между группами.

Источники: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Модель: Животные / доклинические: свиньи, крысы и собаки (неклиническая фармакология и токсикология)
Изучалось при: Фармакология и профилирование безопасности аналога GHRH TH9507 (тесаморелин); стимуляция GH/IGF-1
Доза: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Режим дозирования: однократные и повторные ежедневные инъекции (исследования субхронической токсичности)
Путь введения: внутривенно и подкожно
Длительность: до 4 месяцев в исследованиях субхронической токсичности

Измеренные эффекты: Плазменный гормон роста и IGF-1 заметно выросли у свиней, крыс и собак. Значительное, но не зависящее от дозы увеличение прибавки массы тела произошло наряду с реакцией биомаркеров. Период полувыведения у собак составлял от примерно 21 до 45 минут.

Побочные эффекты: При устойчивом супрафизиологическом воздействии GH/IGF-1 у собак наблюдались обратимые нежелательные находки: изменения печени и почек, анемия, сдвиги клинико-химических показателей и эффекты на массу органов. Они были отнесены к преувеличенной фармакологии (высокий GH/IGF-1), а не к прямой токсичности.

Источники: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Насколько надёжны данные

Сильная доказательная база для одного узкого применения, слабая для всего остального. База данных исследований на людях необычно прочна для пептида: несколько рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований (Falutz NEJM 2007 с 412 пациентами, Falutz JCEM 2010 с 806 пациентами, плюс механистические RCT от Stanley) и установленный, одобренный регулятором протокол дозирования для людей: 2 мг подкожно один раз в день (FDA Egrifta, 2010). Это реальный протокол для людей, в отличие от большинства исследовательских пептидов. Важная оговорка состоит в том, что каждое из этих исследований проводилось на пациентах с ВИЧ с накоплением жира, связанным с антиретровирусной терапией; НЕТ данных исследований у здоровых взрослых, при общем ожирении или для применения в бодибилдинге/антивозрастных целях, поэтому любое применение за пределами ВИЧ-ассоциированного жира не изучено и является off-label. Исследования фазы III (Falutz 2007/2010) финансировались производителем (Theratechnics/EMD Serono), что является явным спонсорским интересом; исследования Stanley JAMA 2014 и Lancet HIV 2019 в основном финансировались NIH и были более независимыми. Оговорка о пересчёте дозы: ни в одной из этих работ не сообщался вес тела участников в килограммах, только BMI (медиана примерно 28-33 кг/м2), поэтому приведённые здесь показатели на кг (~0,02 мг/кг/день) являются оценками, полученными из репрезентативного веса ~85-90 кг для этих преимущественно мужских когорт, и должны восприниматься как приблизительные, а не как цифра, которую сами работы публиковали. Согласованные измеренные сигналы между исследованиями: висцеральный жир снижается на ~15-18%, жир печени снижается на ~37%, IGF-1 существенно повышается, триглицериды снижаются. Повторяющиеся нежелательные явления: реакции в месте инъекции, артралгия/миалгия, парестезия, а также транзиторные или пограничные повышения глюкозы (повышение IGF-1 и дрейф глюкозы являются предсказуемыми следствиями повышения GH). Польза обращается вспять после прекращения. Доклиническая работа Ferdinandi 2007 проводилась только на животных и показала обратимые изменения печени/почек/анемию у собак при устойчивом высоком воздействии GH/IGF-1. Ничто из этого не является терапевтическим обещанием; это резюме того, что измеряли исследования.

Источники

Данные исследований, только для исследовательских целей. Установленного протокола для человека нет.