Forskning i klarspråk

Ipamorelin

Vad det är

Ipamorelin är en syntetisk pentapeptid (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) som selektivt aktiverar ghrelinreceptorn (GHS-R1a) för att utlösa pulsatil frisättning av tillväxthormon (GH) från hypofysen. Den studeras huvudsakligen som ett selektivt GH-sekretagog och testades på människor som en ghrelinmimetiker för att påskynda återhämtningen av tarmen efter tarmkirurgi.

Hur det användes i studier

Modell: Råtta (sövd) och vaket svin; även hypofysceller från råtta in vitro
Studerat för: Farmakologi för GH-frisättning och receptorselektivitet (den grundläggande karaktäriseringsstudien)
Dos: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Dosering: Enstaka intravenösa bolusdoser över ett dos-respons-intervall
Administreringsväg: Intravenöst (in vivo); cellodling (in vitro)
Varaktighet: Akut farmakologi med engångsdos

Uppmätta effekter: Dosberoende GH-frisättning. Hos råttor maximal GH cirka 1545 ng/mL; hos svin maximal GH cirka 65 ng/mL. In vitro maximal GH-frisättning cirka 85 procent av referensen. Mycket selektiv: även vid doser över 200 gånger GH-ED50 höjde ipamorelin inte ACTH eller kortisol över GHRH-stimulerade nivåer, och förändrade inte FSH, LH, prolaktin eller TSH, till skillnad från GHRP-6 och GHRP-2

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie (selektivitet var huvudfyndet: ingen höjning av ACTH/kortisol/prolaktin)

Källor: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Modell: Människa, vuxna som genomgår öppen eller laparoskopisk resektion av tunn-/tjocktarm
Studerat för: Postoperativ ileus (Phase 2 proof-of-concept randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie); TILL STOR DEL NEGATIV
Dos: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Dosering: Två gånger dagligen
Administreringsväg: Intravenös infusion
Varaktighet: Postoperativ dag 1 till dag 7 eller utskrivning från sjukhus

Uppmätta effekter: Uppnådde INTE sin primära effektvariabel. Median för tid från första dosen till att tolerera en standardiserad fast måltid var 25,3 h med ipamorelin mot 32,6 h med placebo, p = 0.15 (inte statistiskt signifikant). 117 inkluderade, 114 i analyserna för säkerhet och modifierad intention-to-treat

Biverkningar: Behandlingsrelaterade biverkningar hos 87,5 procent av ipamorelinpatienterna mot 94,8 procent av placebo (ingen ökning jämfört med placebo); illamående och kräkningar var bland de noterade händelserna

Källor: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Modell: Råtta, hane av typen Sprague-Dawley (preklinisk modell för postoperativ ileus)
Studerat för: Postoperativ ileus (djurmodellen som låg till grund för den senare humanstudien)
Dos: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Dosering: Enstaka IV-bolus, eller upprepad dosering med fyra doser dagligen med 3 timmars intervall under 2 dagar
Administreringsväg: Intravenös bolus
Varaktighet: Engångsdos, eller 2 dagar för upprepad dosering (48 h övervakning)

Uppmätta effekter: En enstaka dos om 1 mg/kg förkortade tiden till första tarmtömningen efter laparotomi med tarmmanipulation, utan att ändra total avföringsmängd. Upprepad dosering (0,1 till 1 mg/kg) ökade signifikant kumulativ produktion av fekala pellets, foderintag och viktökning

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie

Källor: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Modell: Råtta, hona av typen Wistar, 8 månader gammal
Studerat för: Glukokortikoidinducerad förlust av benbildning (osteoporosmodell)
Dos: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Dosering: Tre gånger dagligen
Administreringsväg: Subkutan injektion
Varaktighet: 3 månader

Uppmätta effekter: Samtidig behandling med metylprednisolon (9 mg/kg/dag): tillägg av ipamorelin ökade den periostala benbildningshastigheten cirka fyrfaldigt jämfört med enbart glukokortikoid, och förbättrade maximal tetanisk spänning i vadmusklerna. Grupper om 8 råttor vardera (kontroll, glukokortikoid, ipamorelin, kombination)

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie

Källor: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Modell: Råtta, hona av typen Wistar
Studerat för: Huruvida glukokortikoid (metylprednisolon) dämpar ipamorelindriven GH-frisättning och katabolism
Dos: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Dosering: Uppdelat på fyra IV-injektioner per dag
Administreringsväg: Intravenöst
Varaktighet: 8 till 10 dagar

Uppmätta effekter: Metylprednisolon (5,0 mg/kg) dämpade inte det akuta plasma-GH-svaret på ipamorelin eller GHRH. När den gavs tillsammans med metylprednisolon minskade ipamorelin signifikant den glukokortikoidinducerade viktförlusten och höjde IGF-I-nivåerna

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie

Källor: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Hur solida data är

Blandad och snedvriden mot djurdata. De mekanistiska och dos-respons-beläggen är solida men till största delen prekliniska: den grundläggande farmakologin (Raun 1998, PMID 9849822) är en ren studie på råtta plus svin med ED50-värden per kg och tydlig selektivitet (ingen ökning av ACTH/kortisol/prolaktin), men den är akut med engångsdos och över 25 år gammal. Studierna på ben (PMID 11735244), katabolism/GH (PMID 10629165) och kroniska somatotrofer är alla små studier på råtta från ett enda laboratorium (grupper om cirka 8), flera från samma danska grupp (utvecklarlinjen Novo Nordisk), så de delar ett sponsornära perspektiv och har inte replikerats oberoende i stor skala. Den viktigaste humandata-punkten är NEGATIV: Phase 2 RCT på postoperativ ileus (Beck 2014, PMID 25331030, 117 patienter) uppnådde INTE sin primära effektvariabel (tid till att tolerera en fast måltid 25,3 h mot 32,6 h, p = 0.15). Säkerheten i den humanstudien var betryggande (biverkningar inte fler än placebo), men effekten påvisades inte. Det finns INGA publicerade långtidsstudier på människa avseende säkerhet eller effekt för de användningsområden inom muskler, ben, anti-aging eller kroppssammansättning som ipamorelin populärt marknadsförs för. Den marknadsföringen är en extrapolering från korta gnagarstudier plus akut farmakologi för GH-sekretion hos människa, inte från kontrollerade utfallsstudier på människa. Doser: humanstudiens dos (0,03 mg/kg) är i sig per kg, och patienternas kroppsvikt rapporterades inte. ED50-värdena för råtta/svin publicerades i nmol/kg och omräknades här till mg/kg med ipamorelins MW 711.9. Betrakta de omräknade siffrorna som ungefärliga.

Källor

Studiedata, endast för forskning. Inget etablerat humanprotokoll.