Forskning i klarspråk

Sermorelin

Vad det är

Sermorelin (kallas även GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 eller Geref) är en syntetisk peptid med 29 aminosyror som kopierar de första 29 resterna av humant tillväxthormonfrisättande hormon, det kortaste fragmentet som fortfarande fullt ut stimulerar hypofysen. Det binder till GHRH-receptorer på somatotropa celler i hypofysen och utlöser kroppens egen pulsatila frisättning av tillväxthormon (GH). Det studerades historiskt och godkändes av FDA som ett diagnostiskt medel för att testa hypofysens GH-reserv och som en behandling för att påskynda tillväxt hos barn med GH-brist; mindre studier testade det även vid idiopatisk kortvuxenhet, hos äldre vuxna och via intranasal väg.

Hur det användes i studier

Modell: Människa, prepubertala barn med GH-brist (n=110 inkluderade, 86 utvärderbara)
Studerat för: Tillväxthormonbrist (behandling för att påskynda linjär tillväxt)
Dos: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Dosering: en gång dagligen vid sänggåendet
Administreringsväg: subkutant
Varaktighet: 12 månader

Uppmätta effekter: Medellängdtillväxthastigheten ökade från 4,1 +/- 0,9 cm/år vid baslinjen till 8,0 +/- 1,5 cm/år vid 6 månader och 7,2 +/- 1,3 cm/år vid 12 månader. 74% av barnen klassades som goda svarare vid 6 månader. Benålderns progression förblev proportionell mot längdåldern (kvot 1,04 +/- 0,58 vid 12 månader), utan överdriven IGF-I-generering.

Biverkningar: Inga negativa förändringar i biokemiska eller hormonella paneler, ingen förändring av fasteglukos; beskrevs som väl tolererat överlag (reaktioner vid injektionsstället beskrevs inte i detalj i abstraktet).

Källor: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Modell: Människa, prepubertala barn med idiopatisk kortvuxenhet (n=18; åldrar 4,3-11,0 år; 17 pojkar, 1 flicka)
Studerat för: Idiopatisk kortvuxenhet (längd under 3:e percentilen, topp-GH >20 mU/L, dvs. inte klassiskt GH-bristande)
Dos: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Dosering: två gånger dagligen
Administreringsväg: subkutant
Varaktighet: 12 månaders behandling plus 12 månaders uppföljning efter behandling

Uppmätta effekter: Medellängdtillväxthastigheten ökade från 4,8 cm/år före behandling till 7,2 cm/år vid 12 månader (P=0,001); den genomsnittliga förutsagda slutlängden ökade med 3,4 cm. Långsammare växande barn svarade bättre. Efter avslutad behandling föll tillväxthastigheten tillbaka ('catch-down') till nivåerna före behandling inom 6-12 månader.

Biverkningar: Fasteblodsocker och insulin steg under behandlingen. Inga reaktioner vid injektionsstället angavs i abstraktet.

Källor: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Modell: Människa, prepubertala barn med GH-brist av hypotalamiskt ursprung (n=43; åldrar 4,3-18,9 år, medel 10,4 år)
Studerat för: Tillväxthormonbrist: direkt jämförelse av tillväxt mellan GHRH(1-29)-NH2 och tillväxthormon (GH)
Dos: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Dosering: GHRH gavs som tre dagliga subkutana injektioner; GH gavs en gång dagligen
Administreringsväg: subkutant
Varaktighet: 6 månader

Uppmätta effekter: Längdtillväxthastigheten ökade med 2 cm/år eller mer hos alla barn utom 2. Hastigheten var lägst i lågdos-GHRH-gruppen; högdos-GHRH var jämförbart med GH. En ökning av längd-SDS för benålder uppstod endast i GH-behandlade gruppen, dvs. GH gav en mätbar fördel på detta index. Lågdos-GHRH visade en primingeffekt på senare GH-svar, medan GH-behandling dämpade senare GHRH-stimulerat GH.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie (abstraktet beskrev inte biverkningar i detalj).

Källor: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Modell: Människa, barn/ungdomar utredda för kortvuxenhet (n=131: 45 med idiopatisk GH-brist, 86 utan; plus 11 unga vuxna frivilliga)
Studerat för: Diagnostiskt GH-stimuleringstest vid misstänkt GH-brist (inte behandling)
Dos: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Dosering: enkel bolus
Administreringsväg: intravenöst
Varaktighet: enkelt test, GH provtaget under 120 minuter

Uppmätta effekter: Med ett topp-GH-gränsvärde på >10 ng/mL: 3 av 86 barn utan GH-brist hamnade under gränsvärdet (falskt 'bristande'), och 11 av 45 kända barn med GH-brist översteg det (falskt 'normal'), vilket visar betydande överlappning och ofullständig testdiskriminering. Hos patienter med GH-brist sjönk topp-GH med ökande ålder, och GRF-stimulerat GH korrelerade med nattliga GH-toppar. Författarna drog slutsatsen att GRF-testning plus en nivå av basalt somatomedin-C (IGF-I) är en säker, bekväm screening men att ytterligare tester ibland behövs.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie.

Källor: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Modell: Människa, kortvuxna prepubertala barn med GH-brist (n=8)
Studerat för: GH-brist: pilottest av den intranasala vägen (NEGATIVT/nollresultat totalt sett)
Dos: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Dosering: tre gånger dagligen
Administreringsväg: intranasalt
Varaktighet: 6 månader

Uppmätta effekter: Dag 1 varierade topp-GH mellan 10-85 mIU/L efter dosering, men toppamplituderna var variabelt reducerade vid 6 veckor och 6 månader. Den knemometriska (kortsiktiga) tillväxthastigheten ökade från 0,24 till 0,48 mm/vecka vid 6 veckor (P=0,03) men föll sedan snabbt; den genomsnittliga stadiometriska längdtillväxthastigheten över 6 månader visade INGEN ökning. Anti-GHRH-antikroppar uppträdde hos 3 av 8 patienter. Författarna drog slutsatsen att intranasalt GHRH i denna form inte är lämpligt för barn.

Biverkningar: Lokal tolerans var god hos endast 1 patient; de flesta rapporterade nysning direkt efter insufflation, rinnsnuva och mild slemhinnesveda. Behandlingen avbröts hos 2 patienter.

Källor: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Modell: Människa, friska icke-feta äldre män (n=10; medelålder 68,0 år) jämfört med friska unga män (n=9; medel 26,2 år) som referens
Studerat för: Åldersrelaterad nedgång av GH och IGF-1 (huruvida GHRH kan vända den)
Dos: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Dosering: två gånger dagligen; de två dosnivåerna gavs i separata 14-dagarsblock åtskilda av en 14-dagars utsköljningsperiod
Administreringsväg: subkutant
Varaktighet: 14 dagar per dosnivå

Uppmätta effekter: Högdos-GHRH höjde signifikant medelvärdet av 24-timmars GH (P<0,001) och IGF-I (P<0,005) hos äldre män; efter högdosbehandling fanns inga signifikanta skillnader i GH/IGF-I mellan de äldre och unga männen, dvs. den åldersrelaterade nedgången vändes under denna korta period.

Biverkningar: GHRH påverkade inte fasteglukos, urin-C-peptid, blodtryck eller kemi-/hematologiprofiler. Serumfosfat ökade under behandlingen (P<0,05).

Källor: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Hur solida data är

Evidensen är helt och hållet HUMAN, vilket är en styrka, men den är gammal (1986-1996) och metodologiskt blygsam enligt dagens standard. De flesta behandlingsstudier är små, öppna eller enkelgruppsstudier utan placeboarm (PMID 8772599 n=86 utvärderbara, öppen; PMID 7955460 n=18 öppen; PMID 8329828 n=8 pilot). Den starkaste jämförande signalen (PMID 8329826, n=43) är en randomiserad jämförelse som faktiskt gynnade tillväxthormon framför GHRH på indexet längd-SDS för benålder, så GHRH var i bästa fall jämförbart med GH endast vid den högre dosen 60 microg/kg. Den intranasala studien (PMID 8329828) är i grunden en NEGATIV studie: ingen ökning av längdtillväxthastigheten över 6 månader, antikroppsbildning hos 3 av 8 och författarna förkastade den vägen. Studien om idiopatisk kortvuxenhet (PMID 7955460) visade tillbakagång i tillväxten efter avslutad behandling samt stigande glukos/insulin, vilket dämpar dess nytta. Det diagnostiska testet (PMID 2880720) har dokumenterad överlappning av falskt positiva och falskt negativa resultat, så ett enda GRF-test diagnostiserar inte i sig självt GH-brist. Data för vuxna/åldrande (PMID 1379256) är en 14-dagars fysiologistudie som endast visar att GH/IGF-1 kan höjas på kort sikt, INTE kliniska effektmått som styrka eller funktion; den studien använde absoluta mg-doser utan rapporterad kroppsvikt, så dess dos per kg kan inte härledas på ett hederligt sätt. Över studierna tolererades sermorelin generellt väl, med de huvudsakliga rapporterade problemen stigande glukos/insulin vid kronisk dosering, ökat fosfat, bildning av anti-GHRH-antikroppar (särskilt intranasalt) och vägspecifika lokala effekter (intranasal nysning/rinnsnuva/sveda). Reaktioner vid subkutant injektionsställe och rodnad citeras ofta för denna klass men kvantifierades inte i just dessa abstrakt. Ingen av dessa är moderna, adekvat dimensionerade, placebokontrollerade effektstudier.

Källor

Studiedata, endast för forskning. Inget etablerat humanprotokoll.