Forskning i klarspråk

SS-31

Vad det är

SS-31, även kallad elamipretid (MTP-131, Bendavia), är en syntetisk aromatisk-katjonisk tetrapeptid som passerar cellmembran, koncentreras i det inre mitokondriella membranet och binder fosfolipiden kardiolipin. Genom att stabilisera kardiolipin studeras den för att förbättra elektrontransportkedjans effektivitet, minska mitokondriella reaktiva syreföreningar och återställa cellens energiproduktion. Den har testats på människor för hjärtsvikt, primär mitokondriell myopati och torr åldersrelaterad makuladegeneration med geografisk atrofi, och på djur för hjärtats åldrande och ischemi-reperfusionsskada. Flera av dess avgörande humanstudier nådde inte sina primära effektmått.

Hur det användes i studier

Modell: Människa, vuxna med hjärtsvikt och nedsatt ejektionsfraktion (HFrEF, LVEF <=35%), n=36 (24 aktiva, 12 placebo)
Studerat för: Hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion (säkerhet, tolerabilitet och akut effekt på hjärtats struktur/funktion)
Dos: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.005 and 0.05 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dosering: Enstaka stigande dos-infusion, en 4-timmars infusion per patient
Administreringsväg: Intravenöst
Varaktighet: Enstaka 4-timmars infusion

Uppmätta effekter: I kohorten med högsta dos (0.25 mg/kg/h), jämfört med placebo, sjönk vänsterkammarens enddiastoliska volym med 18 mL (P=0.009) och endsystoliska volym med 14 mL (P=0.005) vid infusionens slut. Maximala plasmanivåer inträffade vid infusionens slut och var omätbara efter 24 timmar; volymförändringarna korrelerade med maximal plasmakoncentration. Lägre doser visade ingen signifikant effekt.

Biverkningar: Inga allvarliga biverkningar. Blodtryck och hjärtfrekvens förblev stabila i alla kohorter.

Källor: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Modell: Människa, vuxna med genetiskt bekräftad primär mitokondriell myopati, n=36
Studerat för: Primär mitokondriell myopati (träningskapacitet via 6-minuters gångtest)
Dos: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.01 and 0.1 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dosering: Doseskalering, en 2-timmars infusion dagligen
Administreringsväg: Intravenöst
Varaktighet: 5 dagar

Uppmätta effekter: Dosberoende ökning av 6-minuters gångsträcka (P=0.014 för trend). Vid den högsta dosen gick deltagarna 64.5 m längre på dag 5 jämfört med 20.4 m för placebo (P=0.053); i den justerade analysen var förbättringen 51.2 m jämfört med 3.0 m för placebo (P=0.0297).

Biverkningar: Inga signifikanta skillnader i säkerhetsmått mellan elamipretid och placebo; inga ökade säkerhetsproblem rapporterades.

Källor: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Modell: Människa, vuxna med genetiskt bekräftad primär mitokondriell myopati, n=30 (MMPOWER-2 crossover)
Studerat för: Primär mitokondriell myopati (6-minuters gångtest, trötthet, funktion)
Dos: About 0.61 mg/kg/day. The trial used an absolute 40 mg/day subcutaneous dose; converted using the trial's own reported mean baseline body weight of 65.1 kg (40 mg / 65.1 kg = 0.61 mg/kg/day).
Dosering: En gång dagligen, crossover (4 veckor aktiv följt av 4 veckor placebo, eller omvänt, åtskilt av en 4-veckors washout)
Administreringsväg: Subkutant
Varaktighet: 4 veckor per behandlingsarm

Uppmätta effekter: Primärt effektmått missades: 6-minuters gångsträcka var 398.3 m på elamipretid mot 378.5 m på placebo, en skillnad på 19.8 m (95% CI -2.8 till 42.5; P=0.0833). Sekundära, nominellt signifikanta signaler: mindre total trötthet (P=0.0006) och mindre trötthet under aktiviteter (P=0.0018) på PMM Symptom Assessment, plus förbättringar på Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) och Patient Global Assessment (P=0.0421). Physician Global Assessment, Triple Timed Up and Go och accelerometri visade ingen signifikant förändring.

Biverkningar: Reaktioner vid injektionsstället var den vanligaste biverkningen (80%), mestadels milda. Inga allvarliga biverkningar eller dödsfall.

Källor: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Modell: Människa, vuxna med stabil hjärtsvikt och nedsatt ejektionsfraktion (HFrEF, LVEF <=40%), n=71 (PROGRESS-HF)
Studerat för: Hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion (vänsterkammarens endsystoliska volym med hjärt-MRI)
Dos: Absolute 4 mg/day and 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in the trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults with HFrEF, mean age 65 years, mean EF 31%.
Dosering: En gång dagligen, 1:1:1 till placebo, 4 mg eller 40 mg
Administreringsväg: Subkutant
Varaktighet: 28 dagar

Uppmätta effekter: Primärt effektmått missades: förändringen i LV endsystolisk volym från baslinje till vecka 4 skilde sig inte från placebo (4 mg mot placebo, skillnad i medelvärden -0.3 mL, 95% CI -4.6 till 4.0, P=0.90; 40 mg mot placebo +2.3 mL, 95% CI -1.9 till 6.5, P=0.28). Inga signifikanta skillnader i förändring av LVESV eller LVEF mellan placebo och någon av doserna.

Biverkningar: Frekvensen av biverkningar relaterade till studieläkemedlet var likartad i alla tre grupperna; elamipretid tolererades väl.

Källor: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Modell: Människa, vuxna i åldern 55+ med torr åldersrelaterad makuladegeneration och icke-central geografisk atrofi, n=19 inkluderade (15 som fullföljde; ReCLAIM fas 1, open-label)
Studerat för: Torr AMD med icke-central geografisk atrofi (säkerhet, tolerabilitet, explorativ synfunktion)
Dos: Absolute 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in this trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults aged 55 and older with dry AMD.
Dosering: En gång dagligen
Administreringsväg: Subkutant
Varaktighet: 24 veckor

Uppmätta effekter: Hos de som fullföljde (n=15) förbättrades bästa korrigerade synskärpa med +4.6 letters (P=0.0032) och låg-luminans BCVA med +5.4 letters (P=0.0245) från baslinje till vecka 24. Området med geografisk atrofi växte fortfarande (kvadratrotstransformerad förändring +0.14 mm med fundusautofluorescens, +0.13 mm med OCT). Detta var en okontrollerad open-label fas 1 med säkerhet som primärt effektmått; synvinsterna var explorativa.

Biverkningar: Alla 19 deltagare hade minst en icke-okulär biverkning, alla milda (73.7%) eller måttliga (26.3%); inga allvarliga biverkningar. Två avbröt på grund av biverkningar (en övergång till neovaskulär AMD, en outhärdlig reaktion vid injektionsstället).

Källor: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Modell: Mus (åldrad ~24 månader gammal C57BL/6, båda könen), modell för åldersrelaterad diastolisk hjärtdysfunktion
Studerat för: Hjärtats åldrande / diastolisk dysfunktion
Dos: 3 mg/kg/day (stated as 3 ug/g body weight/day), already per-kg
Dosering: Kontinuerlig infusion via subkutan osmotisk minipump (Alzet 1004), pumpen byttes vid 4 veckor
Administreringsväg: Subkutant (osmotisk minipump)
Varaktighet: 8 veckor

Uppmätta effekter: Åtta veckor med SS-31 reverserade i betydande grad åldersrelaterad diastolisk dysfunktion hos gamla möss: kvoten Ea/Aa (tidig-till-sen diastolisk hastighet i mitralisanulus) ökade och myokardiella prestationsindexet minskade mot yngre värden, båda signifikant skilda från kontroller med koksaltlösning vid 8 veckor. SS-31 normaliserade även det förhöjda mitokondriella protonläckaget, minskade mitokondriell ROS i kardiomyocyter, minskade oxidation av hjärtprotein och ökade fosforyleringen av cMyBP-C Ser282. Nyttan var oberoende av titin-isoformskifte och adderade inte till mitokondriell-katalas (mCAT)-möss, vilket pekar på minskad mitokondriell oxidativ stress som den gemensamma mekanismen. Specifika numeriska Ea/Aa- och MPI-värden redovisas i figurerna snarare än i texten.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie (jämförelsegruppen var gamla möss som fick infusion med koksaltlösning).

Källor: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.

Hur solida data är

Blandad och ärligt talat svagare än marknadsföringen kring denna peptid antyder. Det finns humanevidens, men de största och mest rigorösa studierna är negativa eller endast gränsfall. Av de sex studierna här är fyra på människor (två IV-infusion, två subkutana), en är en musstudie om hjärtats åldrande, och en humanstudie (ReCLAIM vid AMD) är okontrollerad och open-label. Negativa/nollresultat dominerar de definitiva utfallen: fas 2-studien PROGRESS-HF (PMID 32068002) missade tydligt sitt primära effektmått för LV-endsystolisk volym vid varje dos, och crossover-studien MMPOWER-2 (PMID 32096613) missade sitt primära effektmått för 6-minuters gångtest (P=0.0833), där endast sekundära/patientrapporterade trötthetsmått nådde nominell signifikans. Den större fas 3-studien MMPOWER-3 vid myopati (här inte beskriven som en post per kg) misslyckades också med sina samprimära effektmått, och fas 2-studien ReCLAIM-2 vid AMD missade likaså sina primära mått. De positiva humansignalerna är kortvariga och surrogat: en enstaka IV-infusion sänkte tillfälligt LV-volymerna vid HFrEF (PMID 29217757), och IV-doseskaleringsstudien vid myopati (PMID 29500292) visade en akut ökning av gångsträckan över 5 dagar men nära signifikans för trenden. Förbättringarna i synskärpa i ReCLAIM vid AMD (PMID 36246181) kommer från en open-label okontrollerad design utan placebo, så de kan inte med säkerhet tillskrivas läkemedlet. Flera studier var sponsrade av eller involverade Stealth BioTherapeutics, och myopati-författarna redovisar omfattande finansiering/konsultarvoden från Stealth. Dostillförlitlighet: de två IV-humanstudierna och musstudien rapporterar dosering nativt per kilogram, så dessa mg/kg-värden är fasta. Omräkningen i MMPOWER-2 till cirka 0.61 mg/kg/dag vilar på studiens egen rapporterade medelvikt på 65.1 kg och är sund som ett medelvärde (individuella vikter varierade, BMI-spann 15.8-36.0). För PROGRESS-HF och ReCLAIM rapporterades inte kroppsvikt, så endast den absoluta subkutana dosen 40 mg/dag (och 4 mg/dag) kan anges; inget per-kg-värde uppfanns. Musdata om hjärtats åldrande är mekanistiskt uppmuntrande men kommer från en enskild laboratoriestudie där effektstorlekarna endast visas i figurer. Sammantaget: kortvariga och surrogata effektmått ser gynnsamma ut och säkerhetsprofilen i studierna är godartad (huvudsakligen reaktioner vid injektionsstället), men läkemedlet har upprepade gånger misslyckats med sina avgörande effektmått, och ingen post här bör tolkas som bevis på klinisk nytta.

Källor

Studiedata, endast för forskning. Inget etablerat humanprotokoll.