Cansado con un GLP-1: qué se ha probado realmente con el NAD+ y el MOTS-c, y qué no ha probado nadie

Nuestro artículo sobre frecuencia cardíaca, VFC y fatiga ya cubre en detalle las cifras de fatiga de la retatrutida, y siete artículos sobre NAD+ más tres sobre MOTS-c en este sitio cubren esos compuestos por su cuenta. Ninguno responde a la pregunta de aquí: quienes se sienten agotados con un fármaco de clase GLP-1 recurren al NAD+ o al MOTS-c, y nadie ha probado si eso hace algo. Lo que sigue es lo que midieron los ensayos, lo que reporta nuestro corpus comunitario, incluidos los reportes que van en contra de la práctica, expuesto con claridad y sin ninguna recomendación.

Qué está haciendo la gente en realidad

Nuestro corpus de Reddit, los 12 meses hasta el 6 de agosto de 2026, cubre 148.085 publicaciones de r/Retatrutide, r/tirzepatidecompound, r/Peptides, r/Biohackers, r/PeptideDiscussion, r/Semaglutide, r/BPC157 y r/sarmsourcetalk: un reporte comunitario, no una muestra científica.

Dentro de las 2.248 publicaciones de fatiga, las menciones por compuesto son: MOTS-c en 74, NAD+ o NMN en 56, CJC-1295 o ipamorelina en 15, tesamorelina en 12, y sermorelina en 2. Este artículo evalúa solo el NAD+, el MOTS-c y la sermorelina; el resto se reporta como recuentos del corpus.

Las 114 publicaciones se reparten así: r/Retatrutide 59, r/tirzepatidecompound 19, r/Biohackers 15, r/Peptides 14, r/PeptideDiscussion 6 y r/Semaglutide 1. Siete grupos de duplicados que cubren 15 publicaciones significan que hay aproximadamente 99 a 107 voces independientes en lugar de 114, algo que conviene tener presente en cada lugar donde aparezca ese recuento más abajo.

Nueve de las 114 reportan que el compuesto empeoró la fatiga, no que la mejoró. Solo por título del hilo, sin nombres de usuario ni enlaces: "Adding MOTS-c while in big deficit made me feel way worse. Normal or mitochondria issue?"; "Feeling tired/fatigued from Mots-C?"; "NAD+ dose weird side effect"; "Stacking"; "Tirz + NAD+ I'm feeling hungrier and more tired"; "Ss-31"; "2 MONTHS progress and details so far"; "Fatigue on 5 Amino 1hq?"; "Sensitive to peptides- advice." Uno describe una respuesta a la dosis que el propio autor de la publicación fue calculando por sí mismo: pesadez y agotamiento breve entre 15 y 30 minutos después de cada administración, que remitía cuando reducía la cantidad. Ese es el reporte del propio autor de la publicación, no una recomendación, y el único detalle de dosificación de la comunidad que se repite aquí.

Otros hilos describen la práctica en sí más que un reporte adverso: "Reta Tesa Mots-C might be the ultime shred stack"; "Energy loss after 6mo of Retatrutide"; "A Nod to NAD+." La sección 7 vuelve sobre por qué estos hilos se contradicen entre sí.

Qué registraron los ensayos sobre la fatiga

La fatiga es un evento adverso registrado con un comparador en los registros de retatrutida y semaglutida, mientras que SURMOUNT-1 no la incluyó por encima de su propio umbral de notificación. Cada tasa de abajo lleva su denominador y su brazo comparador.

Los brazos de retatrutida suman una población de seguridad de 337, pero ese total incluye a los 70 participantes con placebo: la tasa del brazo con fármaco es 19 de 267 (7,1 %), nunca "22 de 337." Ningún término de fatiga, astenia, letargo o malestar aparece entre los 174 términos de eventos graves de SURMOUNT-1 en ningún brazo, y ningún término de astenia aparece junto al recuento de fatiga de STEP 1.

Nada de esto es una medición. Ningún ensayo de retatrutida, tirzepatida o semaglutida usó un instrumento de fatiga validado (FACIT-Fatigue, PROMIS Fatigue, MFI-20) como resultado preespecificado, y nueve búsquedas en PubMed que cruzan los tres fármacos con los tres instrumentos no devuelven nada relevante. Cada cifra de arriba es un evento adverso reportado de forma espontánea, no una escala que se administrara a alguien.

El resultado reportado por el paciente preespecificado que más se acerca proviene del programa de apnea del sueño, no del programa de obesidad: en dos ensayos SURMOUNT-OSA de 52 semanas, los participantes con tirzepatida reportaron puntuaciones de sueño, actividad y calidad de vida significativamente mejores frente a placebo en la semana 52 (PMID 40774158). Un análisis post-hoc, solo del Estudio 1, numéricamente mayor pero sin ninguna prueba de significancia reportada, encontró cambios mayores entre los participantes con fatiga al inicio, por ejemplo FOSQ Activity Level 0,33 frente a 0,05 (PMID 42412744; seis de sus siete autores son empleados del fabricante).

Como esta es una tienda de la UE, vale la pena indicar lo que dice la ficha técnica de la UE. La ficha técnica de Mounjaro clasifica la fatiga como una reacción adversa frecuente (al menos 1 de cada 100 y menos de 1 de cada 10, según la convención de la UE), con una nota a pie de página que indica que "fatigue includes the terms fatigue, asthenia, malaise, and lethargy," muy frecuente en un ensayo de resultados cardiovasculares y frecuente en los ensayos de control de peso, apnea del sueño, insuficiencia cardíaca y diabetes, sobre una base de seguridad de 15.169 adultos (información del producto de la UE, ficha técnica de Mounjaro). Así que la ficha técnica de la UE trata la fatiga como una reacción de clase esperada, incluso en el único ensayo que no la reportó por encima de su propio umbral.

Cuatro razones para estar cansado que no son una molécula que falta

La pérdida de masa magra es un efecto de clase, no un hallazgo aislado. Un metaanálisis en red de 22 ensayos aleatorizados con 2.258 participantes, con búsqueda hasta el 12 de noviembre de 2024, encontró un cambio de peso corporal total de -3,55 kg, masa grasa -2,95 kg y masa magra -0,86 kg, con la pérdida de masa magra representando aproximadamente el 25 % de la pérdida de peso total, mientras que la masa magra relativa como porcentaje del valor inicial no se vio afectada; tirzepatida 15 mg y semaglutida 2,4 mg fueron las dosis más eficaces para la pérdida de peso y de grasa, y de las menos eficaces para preservar la masa magra (PMID 39719170). En la subpoblación DEXA de STEP 1, la masa grasa total cayó 9,3 kg con semaglutida 2,4 mg (n=83) frente a 1,5 kg con placebo (n=39), y la masa corporal magra cayó 5,8 kg frente a 1,8 kg. Este envío al registro no tiene ninguna publicación en revista localizada, y no da ningún cambio de peso corporal para el subgrupo DEXA, por lo que no se puede calcular a partir de él ningún porcentaje de participación en la pérdida de peso.

La depleción de volumen está en la ficha técnica. La información de prescripción estadounidense de la tirzepatida advierte sobre daño renal agudo por depleción de volumen: "There have been postmarketing reports of acute kidney injury, in some cases requiring hemodialysis, in patients treated with GLP-1 receptor agonists," mayormente en pacientes con reacciones gastrointestinales "leading to dehydration such as nausea, vomiting, or diarrhea" (información de prescripción estadounidense).

La ingesta reducida conlleva su propio riesgo de micronutrientes. Un consenso de expertos en endocrinología, 13 expertos que produjeron 44 declaraciones, comienza afirmando que estos fármacos "cause gastrointestinal adverse effects and alter dietary intake, leading to nutritional deficiencies and loss of muscle mass and bone density," y recomienda evaluación nutricional, proteína, micronutrientes, hidratación y ejercicio de resistencia. Esto es opinión de expertos, no datos de ensayos; la cita es un marco de fondo, no una declaración votada (consenso de expertos).

La farmacovigilancia trata la fatiga como ruido, no como señal. El análisis más grande y reciente de la base de datos de eventos adversos de la FDA para la tirzepatida, 67.305 casos en 144 señales significativas, no incluye la fatiga entre ellas, y la nombra una sola vez, en sus limitaciones, como propensa al sobrerreporte por autorreportes de consumidores (PMID 41531800). En la base de datos europea, la fatiga alcanzó una señal significativa en exactamente una de doce comparaciones de fármacos por pares, semaglutida frente a tirzepatida, mientras que la astenia y el malestar no mostraron ninguna (PMID 42356493).

Nada de esto requiere una molécula que falta: un déficit energético grande y sostenido es en sí mismo fatigante.

NAD+: qué sube y qué no

El NAD+ en sangre sube de forma fiable y dependiente de la dosis con precursores orales. Un ensayo aleatorizado de 8 semanas en adultos sanos con sobrepeso encontró que el NAD+ en sangre total subió un 22 %, un 51 % y un 142 % con 100, 300 y 1.000 mg de nicotinamida ribósido dentro de las dos primeras semanas, sin diferencia en eventos adversos frente a placebo (PMID 31278280; financiado por el fabricante del ingrediente, dos autores eran empleados suyos). Un ensayo aleatorizado de 2026 en 65 participantes sanos a lo largo de 14 días encontró que la nicotinamida ribósido y el NMN, pero no la nicotinamida, aumentaron de forma comparable el NAD+ circulante (PMID 41540253), y un estudio de fase 1 en 6 participantes sanos y 6 con enfermedad de Parkinson encontró que el NAD+ en sangre alcanzó una meseta después de unas dos semanas con 1.200 mg al día (PMID 41858901).

El NAD+ muscular no sube, el dato con más peso aquí, y son tres estudios de tres.

Los precursores orales elevan el NAD+ en sangre y los marcadores de recambio del NAD+ muscular, pero ningún ensayo en humanos revisado aquí ha mostrado que suba la reserva de NAD+ muscular en sí.

El único ensayo más directamente relevante de esta bibliografía también es un resultado nulo. Treinta adultos con sobrepeso u obesidad de 45 años o más fueron aleatorizados 2 a 1 a un producto de NMN microcristalino a 2.000 mg al día o a placebo durante 28 días. La fuerza muscular, la fatigabilidad muscular, la capacidad aeróbica y la potencia al subir escaleras no difirieron significativamente entre los grupos, y la sensibilidad a la insulina, la grasa hepática y la grasa intraabdominal no cambiaron en ningún grupo (PMID 36740954). Este es el único ensayo aleatorizado en humanos localizado que midió la fatigabilidad muscular bajo un producto de NMN, en una población, adultos de mediana edad y mayores con sobrepeso u obesidad, cercana a la de este artículo.

Los resultados de fatiga en otros estudios son nulos o quedan junto a sus propios brazos placebo que también se mueven. En el COVID persistente, un ensayo de 24 semanas en el que el grupo continuo recibió nicotinamida ribósido a 2.000 mg al día durante 20 semanas (58 participantes, aleatorizados 2 a 1) elevó el NAD+ entre 2,6 y 3,1 veces y no encontró diferencia entre grupos en la fatiga (p = 0,59) ni en otros tres resultados medidos (PMID 41357333; financiado por el fabricante del ingrediente, con divulgaciones de participación accionaria y de consejo asesor). En 108 adultos japoneses mayores a los que se dio NMN 250 mg al día durante 12 semanas en brazos de mañana o de noche, la prueba de sentarse y levantarse cinco veces mejoró en los cuatro grupos, incluidos ambos brazos placebo; el brazo de NMN nocturno simplemente tuvo un tamaño del efecto mayor (d = 0,72) que el brazo placebo nocturno (PMID 35215405). Se lee como una señal de momento de administración frente a un placebo que también se mueve, no como una victoria de NMN frente a placebo.

Donde el NMN sí movió un criterio de valoración de rendimiento, en 48 corredores aficionados durante 6 semanas, fue submáximo: las submedidas del umbral ventilatorio mejoraron con dosis más altas, pero el consumo máximo de oxígeno y la potencia máxima no cambiaron en ningún grupo, y el NAD+ en sangre nunca se midió (PMID 34238308). Por lo demás, la seguridad parece favorable, con una ironía: una revisión sistemática de 10 ensayos aleatorizados con 489 participantes encontró que todos los estudios incluidos reportaron algún efecto secundario, más comúnmente dolor muscular y fatiga (PMID 37971292), el mismo síntoma contra el que se propone el compuesto.

Nada pone a prueba la pregunta real. No se ha realizado ningún ensayo aleatorizado de NMN o nicotinamida ribósido en personas que toman un fármaco de clase GLP-1, en déficit calórico o durante una pérdida de peso activa. El NAD+ inyectado se ha estudiado en personas por vía intravenosa, en un piloto farmacocinético de infusión de 6 horas (PMID 31572171) y en un ensayo aleatorizado controlado con placebo en insuficiencia cardíaca isquémica (PMID 40954388), pero no se localizó ningún estudio farmacocinético o de resultados publicado en humanos sobre NAD+ SUBCUTÁNEO, y ninguno de los dos estudios intravenosos abordó la fatiga durante el tratamiento de clase GLP-1. Ver NAD+ vs. NMN vs. NR y vías de administración y biodisponibilidad del NAD+.

MOTS-c: el compuesto sin resultados humanos publicados

El MOTS-c es un péptido de origen mitocondrial codificado en la región del ARNr 12S mitocondrial. Su artículo fundacional reporta que inhibe el ciclo del folato y la biosíntesis de novo de purinas, lo que lleva a la activación de AMPK, que su órgano diana principal "appears to be" el músculo esquelético, y que el tratamiento con MOTS-c en ratones previno la resistencia a la insulina inducida por la edad y por la dieta alta en grasa, y la obesidad inducida por la dieta (PMID 25738459). Tres puntos importan para lo que sigue: la afirmación sobre el músculo como diana está matizada por sus propios autores, el verbo que emplea el artículo es prevenir en lugar de revertir, ya que los ratones fueron tratados antes o junto con la agresión metabólica, y ningún criterio de fatiga, energía, capacidad de ejercicio o desenlace humano aparece en ninguna parte del artículo, que tampoco usa nunca la frase "mitochondrial biogenesis."

Las cifras de rendimiento animal más sólidas vienen con sus propios resultados nulos adjuntos. En ratones envejecidos, los animales tratados con MOTS-c corrieron 2 veces más tiempo y 2,16 veces más distancia que los animales no tratados, y el 17 % de los ratones viejos tratados alcanzó la etapa final de mayor velocidad de carrera, mientras que ninguno del grupo no tratado lo hizo (PMID 33473109). En el experimento con ratones jóvenes del mismo artículo, el MOTS-c mejoró el rendimiento en el rotarod pero no mejoró la fuerza de agarre ni el aprendizaje y la memoria en el laberinto, y la curva de supervivencia "trended towards increased median and maximum lifespan" sin alcanzar significancia (p = 0,23). La afirmación ampliamente difundida de que el MOTS-c extiende la esperanza de vida no es lo que reporta ese artículo.

Ningún estudio publicado ha reportado haber administrado MOTS-c a una persona. Una búsqueda en PubMed que cruza MOTS-c con los tipos de publicación humano y ensayo controlado aleatorizado devuelve cuatro registros, y cada uno de ellos mide el péptido circulante endógeno como biomarcador dentro de un ensayo de otra cosa: estrés por calor, tratamiento con metformina, ejercicio en supervivientes de cáncer y ejercicio agudo. Ahora sí existe un ensayo intervencionista en humanos en el registro: un estudio de fase 2 de MOTS-c subcutáneo para la sensibilidad a la insulina en adultos con prediabetes y sobrepeso u obesidad, patrocinado por una empresa de biotecnología, con un inicio de estudio indicado del 2 de febrero de 2026, un registro publicado por primera vez el 1 de abril de 2026, un estado de reclutamiento y sin resultados publicados (NCT07505745). Así que la afirmación honesta no es que el MOTS-c nunca se haya administrado, sino que todavía no existe ningún ensayo concluido, ninguna dosis publicada, ninguna duración publicada ni ninguna ventana de seguridad publicada para el MOTS-c administrado en humanos, y que el ensayo registrado mide la sensibilidad a la insulina y no la fatiga.

Los datos observacionales en humanos que existen son mixtos. En un ensayo de ejercicio aleatorizado de 16 semanas en 49 supervivientes de cáncer de mama, el MOTS-c circulante subió significativamente frente al valor inicial y la atención habitual en las participantes blancas no hispanas (p < 0,01) pero no en las participantes hispanas (PMID 34413391). Después de una sola sesión de ejercicio en 30 participantes, la humanina subió significativamente mientras que el MOTS-c solo mostró una tendencia no significativa (PMID 34351816).

El dato humano adyacente a la fatiga es un transcrito, no un péptido, y va en contra de una historia simple de suplementación. La secuenciación de ARN de monocitos en cuatro grupos emparejados de 10 encontró que el transcrito que codifica el MOTS-c se expresaba más bajo en el síndrome de fatiga por fiebre Q y en el síndrome de fatiga crónica que en los controles sanos, con cambios de log2 de -4,9 en el síndrome de fatiga por fiebre Q y -4,4 en el síndrome de fatiga crónica frente a los controles sanos, y -3,2 en los controles seropositivos para fiebre Q (PMID 31088495). La proteína se midió solo para la humanina, no para el MOTS-c: un transcrito endógeno más bajo en una población con fatiga no es evidencia de que administrar el péptido ayudaría.

El único estudio que toca tanto un fármaco de clase GLP-1 como el MOTS-c apunta en contra de la práctica. En 163 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina, liraglutida, empagliflozina o la combinación, "only treatment with SGLT-2i and GLP-1RA+SGLT-2i improved MOTS-c": un agonista del receptor de GLP-1 solo no lo elevó (PMID 40008510; observacional, emparejado por puntaje de propensión, no aleatorizado). Ver investigación sobre MOTS-c.

Sermorelina, el tercer nombre

La sermorelina es el tercer compuesto nombrado junto al NAD+ y al MOTS-c en los hilos de la comunidad sobre la fatiga por GLP-1, y está casi ausente de ambos lados del registro. Aparece en solo 2 de las 2.248 publicaciones de fatiga de nuestro corpus, y no se localizó ninguna evidencia que la vincule con resultados de fatiga o energía. Ese es todo el hallazgo: no un ensayo nulo, no una señal mixta, simplemente una ausencia de algo relevante.

Qué reporta la comunidad

Volvamos a los nueve hilos de la sección 1 que reportan que el compuesto empeoró la fatiga. Los autores de esas publicaciones comparten un patrón de razonamiento: tratan la función mitocondrial como la explicación de cómo se sienten, recurren a un compuesto que actúa sobre las mitocondrias, y argumentan desde el mecanismo en lugar de desde cualquier ensayo, y luego discrepan entre sí sobre si ayudó, perjudicó o no hizo nada.

El único reporte de respuesta a la dosis es el del autor descrito en la sección de apertura. Sea lo que sea lo que causó ese patrón, ya sea farmacológico o un efecto de expectativa cercano al placebo, el propio reporte del autor de la publicación es la observación; nada en la bibliografía de ensayos de arriba lo pone a prueba, y nada aquí recomienda una dosis basándose en él.

La expectativa es un factor de confusión documentado precisamente en este terreno, no un rechazo retórico. La prueba de sentarse y levantarse del ensayo japonés de NMN mejoró en todos los brazos, incluido el placebo; solo el tamaño de la mejora, no su dirección, separó al fármaco del placebo. Una comunidad que argumenta desde el mecanismo, sin ningún ensayo detrás de ninguno de los dos compuestos en este contexto, se acerca a las condiciones bajo las que aparece ese tipo de placebo que también se mueve.

Qué tendría que hacer un estudio para responder a esto

Hasta que un estudio cumpla las cuatro condiciones, la pregunta sigue abierta.

Dónde se sitúan estos compuestos en nuestro catálogo

Preguntas frecuentes

Fuentes

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32. Internal analysis of a public Reddit archive, 148,085 posts from r/Retatrutide, r/tirzepatidecompound, r/Peptides, r/Biohackers, r/PeptideDiscussion, r/Semaglutide, r/BPC157 and r/sarmsourcetalk, 12 months to 6 August 2026.

Uso exclusivo en investigación. El NAD+, el MOTS-c y los compuestos de clase GLP-1 tratados en este artículo, incluidos la retatrutida, la tirzepatida y la semaglutida, se mencionan aquí por su historial de investigación publicado. Los productos que se venden en este sitio se suministran para investigación de laboratorio, no para su administración a humanos o animales, y no como medicamentos. Nada en este artículo es una guía de dosificación, protocolo o combinación, y nada aquí afirma que algún producto funcione o que añadir un compuesto cambie cómo se siente una persona con otro.