La investigación en lenguaje claro

Epitalon

Qué es

Epitalon (tambien escrito Epithalon, secuencia Ala-Glu-Asp-Gly, abreviado AEDG) es un peptido sintetico de cuatro aminoacidos desarrollado por el grupo de Vladimir Khavinson en San Petersburgo como el fragmento activo minimo del extracto de glandula pineal Epithalamin. Se ha estudiado principalmente en experimentos con animales y celulas liderados por investigadores rusos como candidato a geroprotector, donde se ha descrito que activa la telomerasa en celulas humanas cultivadas, modifica la expresion genica y prolonga de forma modesta la esperanza de vida de los roedores mas longevos y reduce algunas tasas de tumores.

Cómo se usó en los estudios

Modelo: Raton (hembra, cepa SHR derivada de Swiss, 54 por grupo), cohorte de envejecimiento
Estudiado para: Envejecimiento e incidencia de tumores espontaneos (geroproteccion)
Dosis: Published as 1.0 microgram per mouse per injection. The paper did not report body weight; at a standard adult SHR mouse of about 25 g this is approximately 0.04 mg/kg (about 40 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Pauta: 5 dias consecutivos cada mes
Vía de administración: subcutanea
Duración: Desde los 3 meses de edad hasta la muerte natural (alrededor de 2 anos)

Efectos medidos: Sin efecto sobre la esperanza de vida media. La esperanza de vida del ultimo 10% de los supervivientes aumento un 13.3% (P<0.01) y la esperanza de vida maxima un 12.3% frente a los controles. Sin cambios en la incidencia total de tumores espontaneos, pero el desarrollo de leucemia fue 6.0 veces menor. La frecuencia de aberraciones cromosomicas en celulas de medula osea disminuyo un 17.1% (P<0.05). El peptido ralentizo la perdida del ciclo estral asociada a la edad. Sin efecto sobre la ingesta de alimentos ni el peso corporal.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio; sin efecto sobre el peso corporal ni el consumo de alimentos, los autores describieron la administracion a largo plazo como segura.

Fuentes: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology. 2003;4(4):193-202.

Modelo: Rata (hembra, tres grupos bajo diferentes regimenes de luz)
Estudiado para: Esperanza de vida y desarrollo de tumores espontaneos bajo luz estandar, natural y constante
Dosis: Published as 0.1 microgram per rat per injection. Body weight not reported; at a standard adult female rat of about 250 g this is roughly 0.0004 mg/kg (about 0.4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Pauta: Una vez al dia, 5 veces por semana
Vía de administración: subcutanea
Duración: Desde los 4 meses de edad hasta la muerte

Efectos medidos: Bajo luz/oscuridad estandar: sin cambios en la esperanza de vida (resultado nulo). Bajo luz natural del noroeste de Rusia: la esperanza de vida maxima se prolongo 95 dias y la esperanza de vida media del 10% mas longevo 137 dias; el desarrollo de tumores se inhibio de forma significativa. Bajo luz constante: la esperanza de vida maxima se prolongo solo 24 dias y la media del 10% superior 43 dias, con un efecto insignificante sobre los tumores. El beneficio se limito por tanto a una sola condicion de iluminacion.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio.

Fuentes: Vinogradova IA, Bukalev AV, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bull Exp Biol Med. 2007;144(6):825-30.

Modelo: Rata (macho no consanguineo LIO, 80 animales en 4 grupos), cancer de colon inducido quimicamente
Estudiado para: Carcinogenesis de colon inducida por 1,2-dimetilhidrazina (DMH)
Dosis: Published as 1 microgram of Epitalon per rat per injection (carcinogen DMH given at 21 mg/kg). Body weight of the animals was not reported; at a standard adult LIO rat of about 250 g, 1 microgram is roughly 0.004 mg/kg (about 4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Pauta: 5 dias por semana (la DMH se administro como inyecciones semanales)
Vía de administración: subcutanea
Duración: Durante todo el experimento, o solo despues del carcinogeno, o solo durante la exposicion al carcinogeno, segun el grupo

Efectos medidos: Se desarrollaron carcinomas de colon en el 90-100% de las ratas tratadas con DMH en todos los grupos. El numero medio de tumores de colon por rata fue de 4.1 (control con solucion salina), 2.7 (Epitalon durante todo el experimento, significativo), 3.7 (Epitalon despues del carcinogeno, no significativo) y 2.9 (Epitalon durante el carcinogeno, significativo). En el grupo de tratamiento continuo los tumores fueron mas pequenos y la incidencia y multiplicidad en el colon ascendente y descendente se redujeron de forma significativa. Tambien se describio una tendencia hacia menos tumores rectales y la inhibicion de tumores yeyunales e ileales.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio.

Fuentes: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Cancer Lett. 2002;183(1):1-8.

Modelo: Cultivo celular (in vitro), celulas madre mesenquimales gingivales humanas (hGMSCs)
Estudiado para: Diferenciacion neurogenica / expresion genica durante la neurogenesis
Dosis: 0.01 micrograms/mL. Using the AEDG molecular weight of about 390 g/mol this is approximately 2.6 x 10^-8 M (about 26 nM).
Pauta: Anadido al medio de cultivo
Vía de administración: in vitro
Duración: 1 semana

Efectos medidos: AEDG/Epitalon aumento la expresion de ARNm de los marcadores neurogenicos Nestin, GAP43, beta-Tubulin III y Doublecortin de 1.6 a 1.8 veces, con aumentos correspondientes a nivel de proteina por inmunofluorescencia. El modelado molecular sugirio que el peptido se une a las histonas conectoras H1/6 y H1/3 en sitios especificos de interaccion con el ADN, propuesto como un mecanismo epigenetico.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio (in vitro; sin variable de toxicidad).

Fuentes: Khavinson V, Diomede F, Mironova E, et al. AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism. Molecules. 2020;25(3):609.

Modelo: Cultivo celular (in vitro), fibroblastos pulmonares fetales humanos negativos para telomerasa
Estudiado para: Activacion de la telomerasa y longitud de los telomeros (envejecimiento celular / limite de Hayflick)
Dosis: Molar concentration not stated in the published abstract; reported only as addition of Epithalon peptide to the fibroblast culture medium. Concentration could not be verified from the PubMed record.
Pauta: Anadido al medio de cultivo a lo largo de los pases
Vía de administración: in vitro
Duración: A lo largo de los pases en serie (los controles dejaron de dividirse en el pase 34)

Efectos medidos: La adicion de Epithalon a fibroblastos fetales humanos negativos para telomerasa indujo la expresion de la subunidad catalitica de la telomerasa, la actividad enzimatica de la telomerasa y el alargamiento de los telomeros. En el seguimiento complementario, las celulas tratadas con el peptido y con telomeros realargados realizaron alrededor de 10 divisiones adicionales (alcanzando el pase 44 frente al 34 en los controles) y continuaron dividiendose, lo que los autores describieron como la superacion del limite de Hayflick.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio (in vitro; sin variable de toxicidad).

Fuentes: Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-2.

Solidez de la evidencia

La evidencia sobre Epitalon es debil y debe leerse con cautela. Es casi en su totalidad preclinica (de roedores y cultivos celulares) y esta dominada por un unico grupo de investigacion en torno a Vladimir Khavinson en un solo instituto de San Petersburgo, por lo que la replicacion independiente en revistas occidentales revisadas por pares es escasa. La mayoria de los informes son de principios a mediados de la decada de 2000, no son grandes ensayos controlados aleatorizados y varios no estan en revistas de alto impacto. Los efectos sobre la esperanza de vida en animales son reales pero modestos y selectivos: en los ratones SHR (PMID 14501183) NO hubo efecto sobre la esperanza de vida media ni cambio en el recuento total de tumores, solo un efecto sobre el 10% mas longevo y sobre la leucemia en concreto. El estudio de regimen de luz en ratas (PMID 18856211) es un resultado mixto honesto, que muestra esencialmente NINGUN beneficio sobre la esperanza de vida bajo luz estandar y un beneficio solo bajo una condicion de iluminacion especifica, lo que indica que el efecto es condicional mas que robusto. Los dos articulos sobre telomerasa en celulas humanas (PMID 12937682 y su seguimiento) son solo in vitro, no informaron la concentracion del peptido en sus resumenes, y el alargamiento de los telomeros en una placa no establece ningun beneficio antienvejecimiento en humanos. El estudio de neurogenesis (PMID 32019204) es un experimento in vitro limpio, pero mide solo la expresion de genes y proteinas marcadores en celulas madre, no un resultado clinico. Las dosis en animales en estos articulos se administraron por animal (microgramos por raton o rata), no por kilogramo; los valores por kg que se muestran aqui son aproximaciones que utilizan pesos corporales estandar de laboratorio porque los articulos no informaron los pesos de los animales. De forma crucial, hay poca evidencia robusta de ensayos en humanos con Epitalon (el tetrapeptido): los datos de "geroprotector" en humanos y de mortalidad a 12 anos que se citan a menudo provienen de Epithalamin, el EXTRACTO de glandula pineal, que es una preparacion diferente y no debe presentarse como evidencia del tetrapeptido. No se notificaron eventos adversos graves en estos estudios, pero fueron pequenos, de un solo grupo o cortos, y no estaban disenados para evaluar la seguridad. No existe un protocolo de dosificacion en humanos establecido y validado.

Fuentes

Datos de estudios, solo para investigación. No hay un protocolo humano establecido.