LL-37

Efectos medidos: MIC inferior a 10 microgramos/mL frente a los patogenos enumerados incluso en 100 mM NaCl. La actividad frente a MRSA, Proteus mirabilis y Candida albicans se perdio a 100 mM NaCl pero estaba presente en medio con baja concentracion de sal; Burkholderia cepacia fue totalmente resistente. LL-37 permeabilizo tanto las membranas externas como las internas de E. coli ML-35p y se unio al LPS de E. coli O111:B4 con alta afinidad y cooperatividad positiva (coeficiente de Hill 2.02). En general menos potente que la protegrina PG-1.

Efectos secundarios: No aplicable (ensayo sin celulas/bacteriano); se senala la perdida de actividad dependiente de la sal como una limitacion

Fuentes: Turner J, et al. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(9):2206-14.

Efectos medidos: MIC 25-100 microgramos/mL y concentracion fungicida 50-200 microgramos/mL en 10 cepas. Combinado 1:1 con antifungicos dio 70% de sinergia con fluconazol y 100% de sinergia tanto con anfotericina B como con caspofungina, sin antagonismo. La captacion de yoduro de propidio y la microscopia electronica de barrido mostraron permeabilizacion de la membrana y disrupcion de la superficie; LL-37 elevo la actividad de enzimas antioxidantes (estres oxidativo) y detuvo las celulas en fase S.

Efectos secundarios: En este estudio no se midio citotoxicidad en celulas de mamifero ni hemolisis; los autores senalan esto como una laguna que requiere trabajo futuro

Fuentes: Rather IA, et al. Antifungal Activity of Human Cathelicidin LL-37 by Triggering Oxidative Stress and Cell Cycle Arrest in Candida auris. J Fungi (Basel). 2022;8(2):204.

Efectos medidos: In vitro, LL-37 activo la migracion de los queratinocitos HaCaT con remodelacion de actina, aumento la fosforilacion de tirosina de la quinasa de adhesion focal y de la paxilina, indujo los factores de transcripcion Snail/Slug, activo las metaloproteinasas de matriz e implico la senalizacion de MAPK y PI3K/Akt (mediante la transactivacion del EGFR y la induccion de FPRL-1). In vivo, la transferencia adenoviral de LL-37 a heridas excisionales en ratones ob/ob mejoro significativamente la reepitelizacion y la formacion de tejido de granulacion frente al control.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Carretero M, et al. In vitro and in vivo wound healing-promoting activities of human cathelicidin LL-37. J Invest Dermatol. 2008;128(1):223-36.

Efectos medidos: Las heridas infectadas no tratadas alcanzaron 7.8 x 10^7 CFU/g. La combinacion de LL-37 topico mas intraperitoneal redujo los recuentos a 6.9 x 10^2 CFU/g (significativo frente a no tratadas y frente a una sola via, p<0.05 a p<0.001), cercano a la teicoplanina combinada (3.0 x 10^2 CFU/g). La histologia del grupo combinado de LL-37 mostro aumento de la reepitelizacion, tejido de granulacion, organizacion del colageno y angiogenesis (expresion de VEGF y densidad de microvasos).

Efectos secundarios: El LL-37 intraperitoneal se reporto como seguro, sin que se observaran efectos secundarios toxicos

Fuentes: Simonetti O, et al. Efficacy of Cathelicidin LL-37 in an MRSA Wound Infection Mouse Model. Antibiotics (Basel). 2021;10(10):1210.

Efectos medidos: La supervivencia a 7 dias aumento del 6.7% (control CLP) al 36.4% con LL-37 (p<0.05). A las 15 horas LL-37 redujo la IL-1beta serica (230 a 49 pg/mL, p<0.001), la IL-6 serica (92 a 77 ng/mL, p<0.001) y el TNF-alpha serico (521 a 308 pg/mL, p<0.05), inhibio la activacion de caspasa-1 y la piroptosis de los macrofagos peritoneales, y redujo la carga bacteriana en el liquido peritoneal (2.5 a 0.7 x 10^9 CFU/mL, p<0.001) y en la sangre (4.2 a 1.8 x 10^5 CFU/mL, p<0.05).

Efectos secundarios: No se notificaron efectos adversos en este estudio

Fuentes: Hu Z, et al. Antimicrobial cathelicidin peptide LL-37 inhibits the pyroptosis of macrophages and improves the survival of polybacterial septic mice. Int Immunol. 2016;28(5):245-53.

Efectos medidos: Las constantes de velocidad de cicatrizacion fueron aproximadamente 6 veces (0.5 mg/mL, p=0.003) y 3 veces (1.6 mg/mL, p=0.088) mas altas que el placebo. El area media de la ulcera disminuyo un 68% (0.5 mg/mL) y un 50% (1.6 mg/mL). La concentracion mas alta (3.2 mg/mL) no mostro beneficio sobre el placebo, en consonancia con la citotoxicidad de LL-37 a concentraciones mas altas.

Efectos secundarios: Sin problemas de seguridad por eventos adversos locales o sistemicos; el tratamiento fue seguro y bien tolerado

Fuentes: Gronberg A, et al. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2014;22(5):613-21.

Efectos medidos: Negativo en el analisis primario: ninguna mejora significativa en la cicatrizacion para LL-37 frente a placebo en la poblacion completa. Un subgrupo post hoc de ulceras grandes (al menos 10 cm2) mostro una mejora significativa en varios parametros de cicatrizacion interrelacionados, pero este no era el criterio de valoracion preespecificado y necesita un ensayo confirmatorio con potencia adecuada.

Efectos secundarios: El farmaco del estudio fue bien tolerado y seguro tanto a 0.5 como a 1.6 mg/mL

Fuentes: Mahlapuu M, et al. Evaluation of LL-37 in healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a multicentric prospective randomized placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2021;29(6):938-950.