Retatrutide - Referencia de estudios

Qué es

La retatrutida (LY3437943) es un péptido inyectable de administración semanal desarrollado por Eli Lilly que activa tres receptores a la vez: los receptores GIP, GLP-1 y de glucagón (un "triple agonista"). En estudios se ha examinado para la reducción del peso corporal en la obesidad, el control de la glucemia en la diabetes tipo 2 y la reducción de la grasa hepática en la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD).

Cómo se usó en los estudios

Modelo: Ratón (modelos de aloinjerto basados en C57BL/6: cáncer pancreático KPCY y carcinoma pulmonar de Lewis, LLC)
Estudiado para: Progresión del cáncer asociada a la obesidad (crecimiento de tumores pancreáticos y pulmonares), más el efecto sobre el peso corporal
Dosis: 30 nmol/kg per dose, which is about 0.14 mg/kg per dose (retatrutide molecular weight ~4731 g/mol: 30 nmol/kg x 4731 ng/nmol = ~141,900 ng/kg = ~0.142 mg/kg)
Pauta: Cada dos días, comenzando 14 días antes de la inyección de células tumorales y de forma continuada; un grupo de retirada independiente se trató solo durante 14 días
Vía de administración: Subcutánea
Duración: Alrededor de 2 semanas de tratamiento previo más dosificación continuada durante el crecimiento tumoral (brazo de retirada: 14 días)

Efectos medidos: Se reportó una reducción de 14 veces en el volumen del tumor pancreático (KPCY) y una reducción de 17 veces en el volumen del tumor pulmonar (LLC) frente a los controles con vehículo. El peso corporal cayó alrededor del 38% respecto al basal en el modelo pancreático y alrededor del 41% en el modelo pulmonar, alcanzando una meseta después de aproximadamente 2 semanas. Según se informa, el beneficio antitumoral persistió tras la retirada del fármaco a pesar de la recuperación del peso.

Efectos secundarios: No se reportaron eventos adversos específicos en los ratones tratados en este estudio.

Fuentes: Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. NPJ Metab Health Dis. 2025.

Modelo: Humano, adultos con obesidad (BMI >=30, o 27 a <30 con una afección relacionada con el peso); n=338, 51.8% varones
Estudiado para: Obesidad / pérdida de peso
Dosis: Mean baseline body weight in this trial was 107.73 kg (BMI 37.34). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.037 mg/kg/week; 8 mg = ~0.074 mg/kg/week; 12 mg = ~0.111 mg/kg/week (absolute mg divided by 107.73 kg)
Pauta: Una vez por semana, con escalada de dosis (algunos grupos comenzaron con 2 mg o 4 mg)
Vía de administración: Subcutánea
Duración: 48 semanas

Efectos medidos: Cambio medio de peso a las 48 semanas: placebo -2.1%; 1 mg -8.7%; 4 mg -17.1%; 8 mg -22.8%; 12 mg -24.2%. Proporción que perdió >=15% del peso corporal: 2% placebo, 60% (4 mg), 75% (8 mg), 83% (12 mg).

Efectos secundarios: Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómitos), relacionados con la dosis y en su mayoría de leves a moderados. Los aumentos de la frecuencia cardíaca dependientes de la dosis alcanzaron su máximo a las 24 semanas y luego disminuyeron.

Fuentes: Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023.

Modelo: Humano, adultos con diabetes tipo 2 (edad 18-75, HbA1c basal 7.0-10.5%, BMI 25-50; HbA1c basal media 8.27%); n=281
Estudiado para: Diabetes tipo 2 (control de la glucemia) y peso corporal
Dosis: The paper's own mean baseline body weight was not accessible to me, so this mg/kg is an estimate, not the trial's reported mean. Using an assumed ~95 kg for this BMI ~35 cohort: 0.5 mg = ~0.005 mg/kg/week; 4 mg = ~0.042 mg/kg/week; 8 mg = ~0.084 mg/kg/week; 12 mg = ~0.126 mg/kg/week. Verified absolute weekly maintenance doses were 0.5, 4, 8, and 12 mg.
Pauta: Una vez por semana, con diversos esquemas de escalada (comparadores: placebo y dulaglutida 1.5 mg semanal)
Vía de administración: Subcutánea
Duración: Criterio de valoración principal a las 24 semanas, con datos a 36 semanas también reportados

Efectos medidos: Reducción de HbA1c a las 24 semanas: placebo -0.01%; 0.5 mg -0.43%; 4 mg -1.30 a -1.39%; 8 mg -1.88 a -1.99%; 12 mg -2.02% (dulaglutida -1.41%). Cambio de peso a las 36 semanas: 0.5 mg -3.19%; 4 mg -7.92 a -10.37%; 8 mg -16.34 a -16.81%; 12 mg -16.94%.

Efectos secundarios: Eventos gastrointestinales de leves a moderados (náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento) reportados en el 35% (67/190) de los participantes con retatrutida en general, relacionados con la dosis (rango de ~13% a 50% entre las dosis), frente al 13% con placebo y al 35% con dulaglutida. Sin hipoglucemia grave ni muertes.

Fuentes: Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Modelo: Humano, adultos con MASLD y >=10% de grasa hepática basal (subestudio del ensayo de fase 2 de obesidad); n=98
Estudiado para: MASLD / reducción de la grasa hepática (y peso corporal)
Dosis: Mean baseline body weight in this substudy was 110.2 kg (BMI 38.4). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.036 mg/kg/week; 8 mg = ~0.073 mg/kg/week; 12 mg = ~0.109 mg/kg/week (absolute mg divided by 110.2 kg)
Pauta: Una vez por semana, con escalada de dosis
Vía de administración: Subcutánea
Duración: 48 semanas (criterio de valoración principal de grasa hepática evaluado a las 24 semanas)

Efectos medidos: Reducción relativa de la grasa hepática a las 24 semanas: placebo +0.3%; 1 mg -42.9%; 4 mg -57.0%; 8 mg -81.4%; 12 mg -82.4%. Normalización de la grasa hepática a <5% a las 24 semanas: 0% placebo, 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg), 86% (12 mg). Cambio de peso a las 48 semanas: placebo -0.1%; 1 mg -8.6%; 4 mg -16.3%; 8 mg -23.8%; 12 mg -25.9%.

Efectos secundarios: Los eventos gastrointestinales transitorios, en general de leves a moderados, fueron los eventos adversos más frecuentes, más comunes en los grupos de 8 mg y 12 mg. Las frecuencias por evento (náuseas, diarrea, vómitos) no se detallaron por separado en el texto accesible.

Fuentes: Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024.

Solidez de la evidencia

Resumen honesto: Un estudio aquí es en ratones (Marathe 2025, efectos sobre tumores y peso) y tres son ensayos humanos de fase 2 (obesidad, diabetes tipo 2, subestudio de MASLD). Los hallazgos sobre el cáncer en ratones son únicamente señales preclínicas tempranas y no deben extrapolarse a los humanos. Los tres ensayos humanos son aleatorizados y controlados con placebo, pero todos son de fase 2 (etapa intermedia), patrocinados por la industria y firmados en gran parte por empleados de Eli Lilly e investigadores financiados por Lilly, por lo que debe asumirse un sesgo de patrocinio. Conversiones de dosis: el ensayo de obesidad (peso basal medio 107.73 kg, verificado en ClinicalTrials.gov NCT04881760) y el subestudio de MASLD (peso basal medio 110.2 kg, verificado en el texto completo publicado) ofrecieron cifras fiables de mg/kg. El propio peso corporal basal medio reportado del ensayo de diabetes tipo 2 no fue accesible en ninguna fuente a la que pudiera llegar (el resumen y las tablas basales de ClinicalTrials.gov reportan HbA1c y los criterios de elegibilidad de BMI, pero no el peso en kg), por lo que sus cifras de mg/kg son explícitamente una estimación usando un peso supuesto de ~95 kg, no la media reportada del artículo; trátelas como aproximadas. El estudio de fase 1 sugerido originalmente (Coskun 2022, PMID 35985340) se verificó en cuanto a título/autores/revista/año, pero su resumen indexado no incluía datos granulares por dosis y por efecto secundario, y el texto completo estaba tras un muro de pago, por lo que lo descarté en favor de los tres ensayos de fase 2 anclados en el peso para evitar reportar cifras no verificadas. Importante: no existe un protocolo de dosificación humana establecido para la retatrutida para ningún uso; es un fármaco en investigación no aprobado por la EMA ni la FDA, y las dosis semanales en mg indicadas arriba son dosis de investigación definidas por los ensayos, no un régimen recomendado. Todos los efectos medidos son hallazgos de estudios, no promesas de beneficio; los efectos secundarios gastrointestinales fueron consistentemente dependientes de la dosis en todos los ensayos humanos.