SS-31

Efectos medidos: En la cohorte de dosis mas alta (0.25 mg/kg/h), frente a placebo, el volumen telediastolico del ventriculo izquierdo disminuyo en 18 mL (P=0.009) y el volumen telesistolico en 14 mL (P=0.005) al final de la infusion. Los niveles plasmaticos maximos se produjeron al final de la infusion y eran indetectables a las 24 horas; los cambios de volumen se correlacionaron con la concentracion plasmatica maxima. Las dosis mas bajas no mostraron efecto significativo.

Efectos secundarios: Sin eventos adversos graves. La presion arterial y la frecuencia cardiaca se mantuvieron estables en todas las cohortes.

Fuentes: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Efectos medidos: Aumento dependiente de la dosis en la distancia de marcha de 6 minutos (P=0.014 para la tendencia). Con la dosis mas alta, los participantes caminaron 64.5 m mas en el dia 5 frente a 20.4 m con placebo (P=0.053); en el analisis ajustado la mejora fue de 51.2 m frente a 3.0 m con placebo (P=0.0297).

Efectos secundarios: Sin diferencias significativas en los criterios de valoracion de seguridad entre elamipretida y placebo; no se reportaron mayores preocupaciones de seguridad.

Fuentes: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Efectos medidos: Criterio de valoracion primario no alcanzado: la distancia de marcha de 6 minutos fue de 398.3 m con elamipretida frente a 378.5 m con placebo, una diferencia de 19.8 m (95% CI -2.8 a 42.5; P=0.0833). Senales secundarias, nominalmente significativas: menos fatiga total (P=0.0006) y menos fatiga durante las actividades (P=0.0018) en la Evaluacion de Sintomas de PMM, mas mejoras en Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) y en la Evaluacion Global del Paciente (P=0.0421). La Evaluacion Global del Medico, el Triple Timed Up and Go y la acelerometria no mostraron cambios significativos.

Efectos secundarios: Las reacciones en el lugar de la inyeccion fueron el evento adverso mas comun (80%), en su mayoria leves. Sin eventos adversos graves ni muertes.

Fuentes: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Efectos medidos: Criterio de valoracion primario no alcanzado: el cambio en el volumen telesistolico del VI desde el inicio hasta la semana 4 no difirio del placebo (4 mg frente a placebo, diferencia de medias -0.3 mL, 95% CI -4.6 a 4.0, P=0.90; 40 mg frente a placebo +2.3 mL, 95% CI -1.9 a 6.5, P=0.28). No hubo diferencias significativas en el cambio de LVESV o LVEF entre el placebo y ninguna de las dosis.

Efectos secundarios: Las tasas de eventos adversos relacionados con el farmaco del estudio fueron similares en los tres grupos; la elamipretida fue bien tolerada.

Fuentes: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Efectos medidos: En quienes completaron (n=15), la mejor agudeza visual corregida mejoro en +4.6 letras (P=0.0032) y la BCVA con baja luminancia en +5.4 letras (P=0.0245) desde el inicio hasta la semana 24. El area de atrofia geografica aun crecio (cambio transformado por raiz cuadrada +0.14 mm por autofluorescencia del fondo de ojo, +0.13 mm por OCT). Se trato de una fase 1 abierta no controlada con la seguridad como criterio de valoracion primario; las ganancias visuales fueron exploratorias.

Efectos secundarios: Los 19 participantes tuvieron al menos un evento adverso no ocular, todos leves (73.7%) o moderados (26.3%); sin eventos adversos graves. Dos se retiraron por eventos adversos (uno por conversion a AMD neovascular, uno por una reaccion intolerable en el lugar de la inyeccion).

Fuentes: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Efectos medidos: Ocho semanas de SS-31 revirtieron sustancialmente la disfuncion diastolica asociada a la edad en ratones viejos: la relacion Ea/Aa (velocidad del anillo mitral diastolica temprana respecto a la tardia) aumento y el indice de rendimiento miocardico disminuyo hacia valores mas jovenes, ambos significativamente diferentes de los controles con solucion salina a las 8 semanas. SS-31 tambien normalizo la fuga de protones mitocondrial elevada, redujo las ROS mitocondriales en los cardiomiocitos, redujo la oxidacion de proteinas cardiacas y aumento la fosforilacion de cMyBP-C Ser282. El beneficio fue independiente del cambio de isoforma de la titina y no se sumo en los ratones con catalasa mitocondrial (mCAT), lo que apunta a la reduccion del estres oxidativo mitocondrial como el mecanismo compartido. Los valores numericos especificos de Ea/Aa y MPI se reportan en las figuras y no en el texto.

Efectos secundarios: No se reportaron eventos adversos en este estudio (el comparador fueron ratones viejos infundidos con solucion salina).

Fuentes: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.