La investigación en lenguaje claro

TB-500

Qué es

La timosina beta-4 (Tbeta4) es un peptido secuestrante de actina de origen natural compuesto por 43 aminoacidos. En investigacion se ha estudiado para la reparacion de tejidos: cicatrizacion de heridas dermicas y corneales, proteccion cardiaca tras un infarto y ojo seco. La evidencia clinica y de estudios en animales se basa casi por completo en el peptido completo de 43 aminoacidos (codigos de farmaco RGN-259 para el ojo y RGN-352 para uso sistemico/cardiaco). El producto vendido en los mercados de investigacion como "TB-500" se comercializa como el fragmento de Tbeta4 que se une a la actina (a menudo centrado en la secuencia Ac-LKKTETQ) y no es la molecula utilizada en los estudios de eficacia revisados por pares que se publican a continuacion. Practicamente no existen ensayos controlados de eficacia sobre el fragmento aislado "TB-500" en si mismo, de modo que la evidencia aqui corresponde a la timosina beta-4 de longitud completa.

Cómo se usó en los estudios

Modelo: Raton (C57BL/6), infarto agudo de miocardio
Estudiado para: Rotura cardiaca y funcion cardiaca tras un infarto
Dosis: 1.6 mg/kg/day
Pauta: Administracion continua mediante minibomba osmotica implantada (cargada una vez, infusion continua)
Vía de administración: intraperitoneal
Duración: 7 dias o 5 semanas

Efectos medidos: La Tbeta4 redujo significativamente la incidencia de rotura cardiaca posinfarto y la mortalidad temprana resultante. Redujo las celulas inflamatorias infiltrantes y los miocitos apoptoticos, disminuyo la actividad gelatinolitica (MMP) y la expresion de ICAM-1/p53, y aumento las celulas CD31-positivas. Tras 5 semanas de tratamiento atenuo la dilatacion del ventriculo izquierdo, mejoro la funcion cardiaca, redujo de forma notable la fraccion de colageno intersticial y aumento la densidad capilar. Los valores porcentuales de los resultados no se indicaron en el resumen.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Peng H, Xu J, Yang XP, Dai X, Peterson EL, Carretero OA, Rhaleb NE. Thymosin-beta4 prevents cardiac rupture and improves cardiac function in mice with myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014.

Modelo: Cerdo (Sus scrofa), isquemia-reperfusion miocardica global mediante circulacion extracorporea
Estudiado para: Cardioproteccion frente a la lesion por isquemia-reperfusion global (resultado NEGATIVO / nulo)
Dosis: 6 mg/kg
Pauta: Dos dosis intravenosas: una al inicio (antes de la isquemia) y otra 360 minutos despues del comienzo del tratamiento
Vía de administración: intravenosa
Duración: Episodio quirurgico unico (pinzamiento aortico de 60 minutos) con monitorizacion durante 30 horas

Efectos medidos: Resultado negativo. La Tbeta4 no disminuyo la cantidad de muerte celular de cardiomiocitos, y la funcion cardiaca y el flujo sanguineo miocardico global (evaluados por resonancia magnetica cardiaca y PET) fueron similares entre los grupos tratado y control. El efecto cardioprotector preespecificado NO se demostro.

Efectos secundarios: A esta dosis alta, la Tbeta4 mostro efectos vasoconstrictores sobre las arterias mesentericas y efectos vasodilatadores sobre las arterias coronarias, y se observo una reduccion de la firmeza del coagulo sanguineo en combinacion con agentes antiplaquetarios.

Fuentes: Stark C, et al. Systemic Dosing of Thymosin Beta 4 before and after Ischemia Does Not Attenuate Global Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury in Pigs. Front Pharmacol. 2016.

Modelo: Humano, adultos con ojo seco grave (incluidos casos asociados a enfermedad de injerto contra huesped)
Estudiado para: Enfermedad de ojo seco grave
Dosis: Topical 0.1% RGN-259 ophthalmic solution (about 50 micrograms of thymosin beta-4 per ~50 microliter drop). This is a topical eye drop, so a body-weight (mg/kg) conversion does not apply and patient body weight was not reported.
Pauta: Seis veces al dia, una gota por dosis
Vía de administración: topica (oftalmica)
Duración: 28 dias de tratamiento mas 28 dias de seguimiento (56 dias en total)

Efectos medidos: Ensayo de fase 2 aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo en 9 pacientes. En el dia 56, el grupo de Tbeta4 mostro una reduccion del 35.1% en la molestia ocular frente al vehiculo (P=0.0141) y una reduccion del 59.1% en la tincion corneal total con fluoresceina frente al vehiculo (P=0.0108), con mejoras en el tiempo de ruptura de la pelicula lagrimal y el volumen lagrimal.

Efectos secundarios: Notificada como segura y bien tolerada; no se detallaron eventos adversos especificos en el resumen.

Fuentes: Sosne G, Dunn SP, Kim C. Thymosin beta4 significantly improves signs and symptoms of severe dry eye in a phase 2 randomized trial. Cornea. 2015.

Modelo: Raton (129 Sv), lesion corneal por quemadura con alcali
Estudiado para: Cicatrizacion de heridas corneales e inflamacion tras quemadura quimica (con alcali)
Dosis: 5 micrograms per dose (5 microg in 5 microliter PBS) applied topically to the eye; body weight not reported and per-kg conversion is not applicable to a topical ocular dose
Pauta: Dos veces al dia
Vía de administración: topica (oftalmica)
Duración: Hasta 7 o mas dias tras la lesion

Efectos medidos: La Tbeta4 topica acelero la reepitelizacion corneal en todos los puntos temporales medidos frente al control y disminuyo la infiltracion de leucocitos polimorfonucleares (PMN/neutrofilos) a los 7 dias. Los niveles de ARNm de interleucina-1beta y de las quimiocinas MIP-1alpha, MIP-1beta, MIP-2 y MCP-1 se redujeron varias veces desde el dia 1 hasta el 7.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Sosne G, Szliter EA, Barrett R, Kernacki KA, Kleinman H, Hazlett LD. Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and decreases inflammation in vivo following alkali injury. Exp Eye Res. 2002.

Modelo: Raton (db/db diabetico), herida dermica por quemadura profunda de segundo grado
Estudiado para: Cicatrizacion de heridas por quemadura en diabeticos
Dosis: 5 mg/kg
Pauta: Dos veces por semana
Vía de administración: inyeccion intradermica cerca de la herida
Duración: 2 semanas

Efectos medidos: La Tbeta4 mejoro los marcadores de cicatrizacion de heridas, incluidos el cierre de la herida, la granulacion y la vascularizacion, y redujo los niveles del receptor de los productos finales de glicacion avanzada (RAGE) durante la cicatrizacion. Los valores porcentuales especificos no se informaron en el resumen.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Kim S, Kwon J. Thymosin beta 4 improves dermal burn wound healing via downregulation of receptor of advanced glycation end products in db/db mice. Biochim Biophys Acta. 2014.

Modelo: Rata, herida cutanea de espesor total (mas queratinocitos de raton cultivados in vitro)
Estudiado para: Cicatrizacion de heridas dermicas (reepitelizacion, contraccion, angiogenesis)
Dosis: Applied topically and by intraperitoneal injection; the per-animal amount and body weight were not reported in the abstract, so a mg/kg value cannot be stated. The in vitro cell-migration assay was active with as little as 10 picograms of Tbeta4.
Pauta: Aplicada en el momento de la herida (aplicacion topica e intraperitoneal unica/repetida)
Vía de administración: topica e intraperitoneal
Duración: Evaluada a los 4 y 7 dias tras la herida

Efectos medidos: La Tbeta4 topica o intraperitoneal aumento la reepitelizacion en un 42% respecto a los controles con solucion salina en el dia 4 y hasta un 61% en el dia 7; la contraccion de la herida supero a los controles en al menos un 11% para el dia 7; el deposito de colageno y la angiogenesis se potenciaron; la migracion de queratinocitos se estimulo de 2 a 3 veces respecto al medio solo in vitro.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Malinda KM, Sidhu GS, Mani H, Banaudha K, Maheshwari RK, Goldstein AL, Kleinman HK. Thymosin beta4 accelerates wound healing. J Invest Dermatol. 1999.

Solidez de la evidencia

Evaluacion honesta. (1) Discrepancia de molecula: todos los estudios siguientes probaron la timosina beta-4 de longitud completa de 43 aminoacidos (RGN-259 / RGN-352), NO el fragmento "TB-500" vendido en los mercados de investigacion. Practicamente no existe literatura de eficacia controlada sobre el fragmento aislado TB-500, de modo que aplicar estos resultados al TB-500 es una extrapolacion, no evidencia directa. (2) La mayoria de los datos de eficacia provienen de animales (raton, rata, cerdo) o in vitro; solo el trabajo sobre ojo seco es humano. (3) La evidencia humana es escasa y unicamente oftalmologica: el estudio humano mas solido aqui (PMID 25826322) es un RCT de fase 2 con apenas 9 pacientes, estadisticamente significativo para los signos/sintomas del ojo seco pero muy pequeno; los programas posteriores de fase 3 mas grandes sobre ojo seco para RGN-259 han producido resultados mixtos y al menos uno no alcanzo su criterio de valoracion primario, de modo que el beneficio ocular no esta firmemente establecido. (4) Existen datos negativos y son importantes: el estudio de isquemia-reperfusion en cerdo (PMID 27199757) fue un ensayo bien controlado en animales grandes que no encontro NINGUNA cardioproteccion con 6 mg/kg IV y mostro efectos vasculares y de coagulacion relacionados con la dosis; esto contradice los hallazgos cardiacos positivos en roedores pequenos. (5) El beneficio cardiaco en ratones (PMID 25015963) procede del modelo en roedores de un unico grupo de investigacion y no se ha trasladado a animales grandes ni a humanos. (6) La dosificacion entre estudios es inconsistente y depende de la via: las dosis sistemicas en roedores varian de 1.6 mg/kg/dia (infusion IP) a 5 mg/kg (intradermica) y a 6 mg/kg IV (cerdo); las dosis topicas oculares y de heridas son cantidades absolutas en microgramos que no pueden convertirse a mg/kg. (7) Varios resumenes informan la direccion del efecto sin magnitudes numericas (PMID 25230158, 25015963), y el articulo fundacional sobre heridas en rata (PMID 10469335) no informo la dosis por animal ni el peso corporal. En conjunto: peptido reparador mecanisticamente plausible con senales reproducibles en heridas y cornea en animales, un pequeno ensayo ocular humano positivo, pero un ensayo cardiaco negativo documentado en animales grandes, ningun dato de desenlace sistemico en humanos y ningun protocolo de dosificacion humana estandarizado y validado.

Fuentes

Datos de estudios, solo para investigación. No hay un protocolo humano establecido.