Thymalin - Referencia de estudios

Qué es

La timalina es un extracto polipeptídico aislado de la glándula del timo de terneros, usado en la antigua URSS y en Rusia desde la década de 1970 como inmunomodulador inyectable (un regulador del sistema inmunitario). Se estudia para restaurar el número y la función de los linfocitos T en personas mayores, en infecciones respiratorias agudas incluida la COVID-19 grave, y como "geroprotector" (agente antienvejecimiento) destinado a reducir la enfermedad y la mortalidad asociadas a la edad.

Cómo se usó en los estudios

Modelo: Humano, adultos mayores hospitalizados con COVID-19 grave (edad media ~60-62 años)
Estudiado para: Neumonía grave por COVID-19 con linfopenia y marcadores inflamatorios elevados
Dosis: 10 mg per day (absolute). Body weight was NOT reported in this trial, so a mg/kg figure cannot be derived from the trial's own data; for a typical ~75 kg adult this would be roughly 0.13 mg/kg/day, but that 75 kg is an external assumption, not a reported trial weight.
Pauta: Una vez al día, añadida a la terapia estándar
Vía de administración: Intramuscular
Duración: 5 días

Efectos medidos: Grupo de timalina (n=42) frente a control con terapia estándar (n=50): la IL-6 cayó 5,5 veces frente a 1,41 veces en los controles (p<=0,01); la proteína C reactiva cayó 9,7 veces frente a 1,7 veces; el dímero D cayó 5,7 veces frente a 2,1 veces; los linfocitos T aumentaron un 63,8% y los linfocitos totales ~55% en el grupo de timalina. No hubo muertes en ninguno de los grupos. Simple ciego, aleatorizado pero pequeño y de un solo centro (Chita/San Petersburgo, Rusia).

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Khavinson VK, Kuznik BI, Trofimova SV, et al. Results and Prospects of Using Activator of Hematopoietic Stem Cell Differentiation in Complex Therapy for Patients with COVID-19. Stem Cell Rev Rep. 2021;17(1):285-290.

Modelo: Humano, 266 personas de la comunidad/mayores de 60 años (cohorte controlada, no aleatorizada)
Estudiado para: Declive asociado a la edad / geroprotección (función cardiovascular, inmunitaria, endocrina, del sistema nervioso y mortalidad)
Dosis: Per-dose amount is NOT stated in the published abstract; the documented standard clinical thymalin regimen is 10 mg per course-day (absolute). Body weight was not reported, so no validated mg/kg can be given; at an assumed ~70 kg this 10 mg would be about 0.14 mg/kg, but the trial reported neither the dose nor the weight in its abstract.
Pauta: Cursos intermitentes administrados solo durante los primeros 2-3 años de un seguimiento de 6-8 años; comúnmente citados como cursos de 10 días repetidos aproximadamente cada 6 meses
Vía de administración: Intramuscular (biorregulador tímico inyectable)
Duración: 6-8 años de observación; péptido administrado en los primeros 2-3 años

Efectos medidos: Se notificó una incidencia de enfermedad respiratoria aguda de 2,0-2,4 veces menor y una reducción de la cardiopatía isquémica, la hipertensión, la osteoartrosis y la osteoporosis frente al control. La mortalidad durante el periodo de observación se notificó 2,0-2,1 veces menor en el grupo tratado con timalina, y 2,5 veces menor con timalina+epitalamina combinadas; un subgrupo que recibió timalina+epitalamina anualmente durante 6 años tuvo una mortalidad 4,1 veces menor. Estas son afirmaciones de etiqueta abierta, de un solo grupo y de los autores, sin enmascaramiento ni notificación estadística moderna.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Khavinson VKh, Morozov VG. [Geroprotective effect of thymalin and epithalamin]. Adv Gerontol. 2002;10:74-84. [Russian]

Modelo: Rata (machos albinos no consanguíneos) con sarcoma 45 trasplantado
Estudiado para: Efecto antitumoral / respuesta del timo bajo dosificación de 'terapia de activación'
Dosis: Reported only qualitatively as 'doses lower than the therapeutic dose,' modulated across the course. The exact mg/kg is NOT stated in the accessible record (full text paywalled), so no verified per-kg figure can be given.
Pauta: Cursos repetidos con modulación de la dosis según un calendario de 'terapia de activación'
Vía de administración: Administración in vivo en ratas (vía no especificada en el resumen accesible)
Duración: Curso de tratamiento (duración exacta no indicada en el resumen)

Efectos medidos: Detención del crecimiento tumoral y regresión en más de la mitad de los animales; en el resto de los animales el crecimiento tumoral se suprimió en un 78%. La histología mostró un aumento de la actividad linfoproliferativa y más basófilos y plasmocitos en los lóbulos del timo. Estudio animal pequeño de una sola institución; el resumen no aporta tamaños de grupo ni estadísticas.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Zhukova GV, Schikhlyarova AI, Barteneva TA, et al. Effect of Thymalin on the Tumor and Thymus under Conditions of Activation Therapy In Vivo. Bull Exp Biol Med. 2018;165(1):80-83.

Modelo: Cultivo celular (in vitro), células madre hematopoyéticas humanas (HSC)
Estudiado para: Estudio de mecanismo: si la timalina impulsa la diferenciación de las HSC hacia linfocitos T maduros
Dosis: In vitro molar/mass concentration of thymalin was NOT recoverable from the accessible English record (Russian source paywalled), so the exposure concentration cannot be reported with confidence and should not be invented.
Pauta: Añadida al cultivo de HSC (exposición in vitro única)
Vía de administración: In vitro (añadida al medio de cultivo)
Duración: Incubación in vitro (duración no indicada en el registro accesible)

Efectos medidos: La timalina redujo el marcador de células madre CD44 y el marcador intermedio CD117 unas 2-3 veces y aumentó el marcador de linfocitos T maduros CD28 unas 6,8 veces, interpretado como que la timalina empuja a las células CD117+ hacia células T CD28+ maduras. Mecanístico, indirecto (solo expresión de marcadores), sin lectura funcional de células T.

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Khavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM, et al. Thymalin: Activation of Differentiation of Human Hematopoietic Stem Cells. Bull Exp Biol Med. 2020;170(1):118-122.

Solidez de la evidencia

La base de evidencia de la timalina es débil, antigua y casi enteramente rusa, dominada por un único grupo de investigación (Khavinson y colaboradores en el Instituto de Bioregulación y Gerontología de San Petersburgo) y sus colaboradores. Casi toda ella no cumpliría los estándares modernos de ensayos occidentales. Datos en humanos: El estudio en humanos más sólido (PMID 33575961, COVID-19) es pequeño (42 con timalina frente a 50 controles), de un solo centro, solo simple ciego, y notifica los resultados en su mayoría como "cambios de veces" en lugar de valores absolutos con intervalos de confianza; es importante destacar que hubo cero muertes en AMBOS brazos, por lo que la tan citada afirmación de "mortalidad reducida a la mitad" proviene de un artículo distinto, relacionado y no indexado en PubMed (Adv Gerontol 2021, PMC8654498) con tamaños de grupo diferentes (36 frente a 44) y un curso de 10 días, no del artículo indexado en PubMed citado aquí. La cohorte geroprotectora (PMID 12577695 y su artículo complementario PMID 14523363, la misma cohorte de 266 personas publicada dos veces) no es aleatorizada, es de etiqueta abierta, tiene décadas de antigüedad, está escrita por los desarrolladores, y no notifica enmascaramiento, ni dosis por protocolo en el resumen, ni estadísticas modernas; sus drásticas reducciones de mortalidad de 2 a 4 veces deben tratarse como afirmaciones de los autores de baja confianza, no como hechos establecidos. Fiabilidad de la dosis: no se puede indicar honestamente mg/kg para los estudios en humanos porque ninguno notificó el peso corporal de los pacientes; la dosis en humanos es de 10 mg/día IM absolutos y cualquier cifra por kg aquí se señala como una suposición externa, no como dato del ensayo. Los estudios en animales (PMID 29797130) e in vitro (PMID 33237528) no aportan una concentración por kg o molar recuperable en las fuentes accesibles, por lo que esos campos de dosis se dejan deliberadamente como "no notificado/no recuperable" en lugar de inventarlos. Animal/in vitro: El estudio del sarcoma en rata y el estudio de HSC son pequeños, mecanísticos, de un solo grupo, y de la misma red de autores; el estudio in vitro mide únicamente la expresión de marcadores de superficie, no la función inmunitaria real. No existe ningún ensayo controlado aleatorizado grande, independiente, multicéntrico y doble ciego de la timalina en la literatura occidental indexada. No se encontró ningún ensayo formalmente negativo/nulo, pero la ausencia de replicación independiente y el patrón de publicación por los desarrolladores son en sí mismos importantes preocupaciones de fiabilidad. La timalina no es un fármaco aprobado en la UE/EE. UU.; los resultados anteriores son hallazgos de investigación, no garantías terapéuticas.