CJC-1295 - Référence d'études

De quoi il s'agit

Le CJC-1295 est un analogue synthetique de 30 acides amines de l'hormone de liberation de l'hormone de croissance (le fragment actif hGRH/GRF 1-29). Il se lie au recepteur hypophysaire de la GHRH et amene la glande a liberer de l'hormone de croissance (GH), ce qui augmente a son tour le facteur de croissance analogue a l'insuline 1 (IGF-1). Quatre substitutions d'acides amines le protegent de l'enzyme dipeptidyl-peptidase-4, de sorte qu'il dure plus longtemps que la GHRH naturelle. Deux formes distinctes existent et ne doivent pas etre confondues. (1) Le CJC-1295 AVEC DAC porte un complexe d'affinite medicamenteuse (un groupe maleimidopropionyl) qui se fixe de maniere covalente sur un thiol libre de l'albumine serique circulante apres l'injection. Cela etire sa demi-vie plasmatique de quelques minutes a environ 6 a 8 jours, offrant une stimulation de fond de la GH soutenue et non pulsatile ainsi qu'une posologie de type hebdomadaire. C'est la forme utilisee dans les etudes publiees de Teichman, Ionescu/Frohman et Alba ainsi que dans les travaux fondateurs de Jette chez le rat. (2) Le CJC-1295 SANS DAC est la meme sequence GRF 1-29 modifiee mais sans ancrage a l'albumine, de sorte qu'il agit brievement (quelques minutes a environ 30 minutes), se comportant comme la sermoreline et produisant un seul pic de GH. Il n'existe aucun essai clinique humain controle publie isolant la forme sans DAC ; les preuves humaines ci-dessous concernent toutes la version avec DAC. Le CJC-1295 n'est pas un medicament approuve, n'a pas de posologie therapeutique humaine etablie, et est vendu uniquement pour la recherche en laboratoire. L'AMA l'interdit dans le sport.

Utilisation dans les études

Modèle: Essai de pharmacologie humaine de Phase 1 chez des adultes sains (ages de 21 a 61 ans) ; deux etudes sequentielles, dose unique croissante puis administration repetee hebdomadaire/bihebdomadaire
Étudié pour: Teste comme secretagogue a action prolongee de la GH/IGF-1 : l'analogue de GHRH ancre par DAC pouvait-il produire des hausses soutenues de la GH et de l'IGF-1 chez des personnes saines, et etait-il tolere
Dose: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Schéma posologique: Doses uniques croissantes dans l'etude 1 ; puis 2 ou 3 doses repetees administrees soit chaque semaine soit toutes les deux semaines dans l'etude 2
Voie d'administration: Injection sous-cutanee
Durée: Fenetres de suivi de 28 et 49 jours sur les deux etudes

Effets mesurés: Une dose unique a augmente la GH plasmatique moyenne de 2 a 10 fois pendant 6 jours ou plus et l'IGF-1 moyenne de 1,5 a 3 fois pendant 9 a 11 jours. La demi-vie estimee du CJC-1295 etait de 5,8 a 8,1 jours. Avec une administration repetee, l'IGF-1 moyenne est restee au-dessus de la valeur de base jusqu'a 28 jours. Les effets etaient dose-dependants

Effets indésirables: Aucune reaction indesirable grave n'a ete rapportee ; le compose a ete decrit comme sur et relativement bien tolere

Sources: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Modèle: Etude humaine chez des hommes sains ages de 20 a 40 ans, avec prelevement sanguin nocturne (12 heures) a intervalles de 20 minutes pour cartographier le profil des pics de GH
Étudié pour: A teste si la stimulation de fond continue de la forme a action prolongee DAC abolit le profil pulsatile normal (en forme de pics) de la liberation de la GH
Dose: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Schéma posologique: Injection unique ; prelevement realise environ 1 semaine plus tard
Voie d'administration: Injection sous-cutanee
Durée: Une semaine entre la dose et la session de prelevement nocturne

Effets mesurés: La pulsatilite de la GH a ete preservee : la frequence et l'amplitude des pics etaient inchangees. La GH au creux (entre les pics) a augmente de 7,5 fois (P inferieur a 0,0001), la GH moyenne totale a augmente de 46 % (P inferieur a 0,01) et l'IGF-1 a augmente de 45 % (P inferieur a 0,001). Ainsi la GH supplementaire provenait d'une valeur de base plus elevee, et non de pics modifies

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable n'a ete rapporte dans le resume de cette etude

Sources: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Modèle: Souris GHRH-knockout (GHRHKO, fond C57BL), animaux depourvus de leur propre GHRH ; traitement debute a l'age de 1 semaine et poursuivi pendant 5 semaines
Étudié pour: A teste si la forme DAC pouvait restaurer une croissance normale chez des souris incapables de produire la GHRH, et comment la frequence d'administration affectait le resultat
Dose: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Schéma posologique: Trois groupes dosés à des intervalles de toutes les 24 h, toutes les 48 h ou toutes les 72 h
Voie d'administration: Injection sous-cutanee
Durée: 5 semaines

Effets mesurés: L'administration toutes les 24 h a produit un poids corporel et une longueur normaux. L'administration toutes les 48 h et toutes les 72 h a donne un poids corporel et une longueur superieurs au placebo mais n'a pas pleinement normalise la croissance. La longueur du femur et du tibia est restee normale dans les groupes 24 h et 48 h. La masse maigre relative et la graisse sous-cutanee etaient normales dans tous les groupes traites. Le traitement a augmente l'ARN hypophysaire total et l'ARNm de la GH, en coherence avec une proliferation des somatotropes (cellules a GH)

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable n'a ete rapporte dans le resume de cette etude

Sources: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Solidité des données

Evaluation honnete : les preuves humaines concernant le CJC-1295 sont minces et a un stade precoce. Il n'existe que deux petites etudes humaines de Phase 1, toutes deux portant sur la forme DAC (a action prolongee), toutes deux co-redigees par le developpeur ConjuChem et son collaborateur L.A. Frohman, toutes deux publiees en 2006, et aucune n'etait un grand essai d'efficacite. Elles ont mesure des criteres pharmacologiques (GH, IGF-1, profil pulsatile, demi-vie), et non un benefice clinique, et n'ont rapporte qu'une securite a court terme chez des volontaires sains. L'etude d'Alba chez la souris et l'etude de Jette chez le rat sont des travaux precliniques mecanistiques, egalement lies au developpeur. Aucune donnee de securite humaine a long terme n'existe, aucune dose humaine approuvee n'existe, et le profil DAC a action prolongee (elevation de la GH soutenue et non pulsatile) est biologiquement different du profil pulsatile normal de l'organisme, ce qui constitue une preoccupation theorique de securite qui n'a pas ete etudiee a long terme chez l'humain. Une mise en garde distincte : un programme clinique precoce interrompu (une formulation apparentee au CJC-1295, le CJC-1293) aurait, selon certaines sources, entraine des deces lors d'essais, bien que cela ne soit pas documente dans ces dossiers evalues par les pairs et ne soit pas inclus ici. Distinction importante : pratiquement toutes les donnees publiees concernent le CJC-1295 AVEC DAC ; la forme sans DAC (GRF 1-29 modifie) n'a aucun essai clinique humain controle dedie et est deduite de la pharmacologie de la classe de la sermoreline. Les deux chiffres de dose humaine sont nets (les articles rapportent directement les microg/kg, donc aucune conversion ou hypothese de poids corporel n'a ete necessaire). La dose chez la souris est une dose fixe de 2 microg par animal et n'a pas pu etre convertie en par kg car l'article ne donne aucun poids corporel ; elle est rapportee telle que publiee plutot que devinee. En resume : un signal reel et verifiable indiquant que le CJC-1295 augmente la GH et l'IGF-1 chez l'humain et l'animal, mais la base de preuves est restreinte, ancienne, pilotee par le developpeur, a court terme, et ne constitue une base pour aucune allegation de sante.