La recherche en langage clair

Ipamorelin

De quoi il s'agit

L'ipamoréline est un pentapeptide synthétique (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) qui active sélectivement le récepteur de la ghréline (GHS-R1a) pour déclencher une libération pulsatile d'hormone de croissance (GH) par l'hypophyse. Elle est principalement étudiée comme sécrétagogue sélectif de la GH et a été testée chez l'humain comme mimétique de la ghréline pour accélérer la récupération intestinale après une chirurgie de l'intestin.

Utilisation dans les études

Modèle: Rat (anesthésié) et porc conscient ; également cellules hypophysaires de rat in vitro
Étudié pour: Pharmacologie de la libération de GH et sélectivité du récepteur (l'étude de caractérisation fondatrice)
Dose: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Schéma posologique: Doses uniques en bolus intraveineux sur une gamme dose-réponse
Voie d'administration: Intraveineuse (in vivo) ; culture cellulaire (in vitro)
Durée: Pharmacologie aiguë à dose unique

Effets mesurés: Libération de GH dose-dépendante. Chez le rat, GH maximale d'environ 1545 ng/mL ; chez le porc, GH maximale d'environ 65 ng/mL. In vitro, libération maximale de GH d'environ 85 pour cent de la référence. Hautement sélective : même à des doses plus de 200 fois l'ED50 de la GH, l'ipamoréline n'a pas augmenté l'ACTH ni le cortisol au-dessus des niveaux stimulés par le GHRH, et n'a pas modifié la FSH, la LH, la prolactine ni la TSH, contrairement au GHRP-6 et au GHRP-2

Effets indésirables: Aucun événement indésirable rapporté dans cette étude (la sélectivité était le principal résultat : aucune élévation de l'ACTH, du cortisol ou de la prolactine)

Sources: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Modèle: Humain, adultes subissant une résection de l'intestin grêle ou du gros intestin par voie ouverte ou laparoscopique
Étudié pour: Iléus postopératoire (essai de validation de concept de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo) ; LARGEMENT NÉGATIF
Dose: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Schéma posologique: Deux fois par jour
Voie d'administration: Perfusion intraveineuse
Durée: Du jour 1 postopératoire jusqu'au jour 7 ou à la sortie de l'hôpital

Effets mesurés: N'a PAS atteint son critère principal. Le délai médian entre la première dose et la tolérance d'un repas solide standardisé était de 25.3 h avec l'ipamoréline contre 32.6 h avec le placebo, p = 0.15 (non statistiquement significatif). 117 inclus, 114 dans les analyses de sécurité et en intention de traiter modifiée

Effets indésirables: Événements indésirables liés au traitement chez 87.5 pour cent des patients sous ipamoréline contre 94.8 pour cent sous placebo (pas d'excès par rapport au placebo) ; les nausées et les vomissements figuraient parmi les événements notés

Sources: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Modèle: Rat, mâle Sprague-Dawley (modèle préclinique d'iléus postopératoire)
Étudié pour: Iléus postopératoire (le modèle animal qui a soutenu l'essai humain ultérieur)
Dose: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Schéma posologique: Bolus IV unique, ou administration répétée de quatre doses par jour à intervalles de 3 heures sur 2 jours
Voie d'administration: Bolus intraveineux
Durée: Dose unique, ou 2 jours pour l'administration répétée (surveillance de 48 h)

Effets mesurés: Une dose unique de 1 mg/kg a raccourci le délai jusqu'à la première selle après laparotomie avec manipulation intestinale, sans modifier la production totale de selles. L'administration répétée (0.1 à 1 mg/kg) a augmenté de façon significative la production cumulée de boulettes fécales, la prise alimentaire et le gain de poids corporel

Effets indésirables: Aucun événement indésirable rapporté dans cette étude

Sources: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Modèle: Rat, femelle Wistar, âgée de 8 mois
Étudié pour: Perte de formation osseuse induite par les glucocorticoïdes (modèle d'ostéoporose)
Dose: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Schéma posologique: Trois fois par jour
Voie d'administration: Injection sous-cutanée
Durée: 3 mois

Effets mesurés: Co-traitement avec la méthylprednisolone (9 mg/kg/jour) : l'ajout d'ipamoréline a augmenté le taux de formation osseuse périostée d'environ quatre fois par rapport au glucocorticoïde seul, et a amélioré la tension tétanique maximale des muscles du mollet. Groupes de 8 rats chacun (témoin, glucocorticoïde, ipamoréline, association)

Effets indésirables: Aucun événement indésirable rapporté dans cette étude

Sources: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Modèle: Rat, femelle Wistar
Étudié pour: Déterminer si un glucocorticoïde (méthylprednisolone) atténue la libération de GH et le catabolisme induits par l'ipamoréline
Dose: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Schéma posologique: Réparties en quatre injections IV par jour
Voie d'administration: Intraveineuse
Durée: 8 à 10 jours

Effets mesurés: La méthylprednisolone (5.0 mg/kg) n'a pas atténué la réponse aiguë de la GH plasmatique à l'ipamoréline ou au GHRH. Administrée avec la méthylprednisolone, l'ipamoréline a réduit de façon significative la perte de poids corporel induite par les glucocorticoïdes et a augmenté les niveaux d'IGF-I

Effets indésirables: Aucun événement indésirable rapporté dans cette étude

Sources: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Solidité des données

Mitigée et orientée vers les données animales. Les preuves mécanistiques et dose-réponse sont solides mais surtout précliniques : la pharmacologie fondatrice (Raun 1998, PMID 9849822) est une étude propre chez le rat et le porc avec des valeurs d'ED50 par kg et une sélectivité claire (aucune élévation de l'ACTH, du cortisol ou de la prolactine), mais elle porte sur une dose unique aiguë et a plus de 25 ans. Les études sur l'os (PMID 11735244), le catabolisme/GH (PMID 10629165) et les somatotropes chroniques sont toutes de petites études chez le rat issues d'un seul laboratoire (groupes d'environ 8), plusieurs provenant du même groupe danois (la lignée du développeur Novo Nordisk), de sorte qu'elles partagent une perspective proche du sponsor et ne sont pas répliquées indépendamment à grande échelle. La donnée humaine la plus importante est NÉGATIVE : l'essai contrôlé randomisé de phase 2 sur l'iléus postopératoire (Beck 2014, PMID 25331030, 117 patients) n'a PAS atteint son critère principal (délai pour tolérer un repas solide 25.3 h contre 32.6 h, p = 0.15). La sécurité dans cet essai humain était rassurante (événements indésirables pas plus élevés que sous placebo), mais l'efficacité n'a pas été démontrée. Il n'existe AUCUN essai humain publié à long terme de sécurité ou d'efficacité pour les usages musculaires, osseux, anti-âge ou de composition corporelle pour lesquels l'ipamoréline est couramment commercialisée ; ce marketing est une extrapolation à partir d'études courtes chez le rongeur et de la pharmacologie aiguë de la sécrétion de GH chez l'humain, et non d'essais cliniques contrôlés sur des résultats humains. Doses : la dose de l'essai humain (0.03 mg/kg) est par nature par kg, et le poids corporel des patients n'a pas été rapporté. Les valeurs d'ED50 chez le rat et le porc ont été publiées en nmol/kg et converties ici en mg/kg en utilisant la MM de l'ipamoréline 711.9 ; considérez les chiffres convertis comme approximatifs.

Sources

Données d'études, usage de recherche uniquement. Aucun protocole humain établi.