La recherche en langage clair

Sermorelin

De quoi il s'agit

La sermoréline (également appelée GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 ou Geref) est un peptide synthétique de 29 acides aminés reproduisant les 29 premiers résidus de l'hormone humaine de libération de l'hormone de croissance, le plus court fragment qui stimule encore pleinement l'hypophyse. Elle se lie aux récepteurs GHRH des cellules somatotropes hypophysaires et déclenche la libération pulsatile propre à l'organisme de l'hormone de croissance (GH). Elle a historiquement été étudiée et approuvée par la FDA comme agent diagnostique pour tester la réserve hypophysaire en GH et comme traitement pour accélérer la croissance chez les enfants présentant un déficit en GH ; de plus petites études l'ont également testée dans le retard statural idiopathique, chez les adultes âgés et par voie intranasale.

Utilisation dans les études

Modèle: Humain, enfants prépubères présentant un déficit en GH (n=110 inclus, 86 évaluables)
Étudié pour: Déficit en hormone de croissance (traitement pour accélérer la croissance linéaire)
Dose: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Schéma posologique: une fois par jour au coucher
Voie d'administration: sous-cutanée
Durée: 12 mois

Effets mesurés: La vitesse de croissance moyenne est passée de 4,1 +/- 0,9 cm/an à l'inclusion à 8,0 +/- 1,5 cm/an à 6 mois et 7,2 +/- 1,3 cm/an à 12 mois. 74% des enfants ont été classés comme bons répondeurs à 6 mois. La progression de l'âge osseux est restée proportionnelle à l'âge statural (rapport 1,04 +/- 0,58 à 12 mois), sans génération excessive d'IGF-I.

Effets indésirables: Aucune modification indésirable des bilans biochimiques ou hormonaux, aucune modification de la glycémie à jeun ; décrite comme globalement bien tolérée (réactions au site d'injection non détaillées dans le résumé).

Sources: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Modèle: Humain, enfants prépubères présentant un retard statural idiopathique (n=18 ; âges 4,3-11,0 ans ; 17 garçons, 1 fille)
Étudié pour: Retard statural idiopathique (taille inférieure au 3e percentile, pic de GH >20 mU/L, c'est-à-dire pas classiquement déficitaire en GH)
Dose: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Schéma posologique: deux fois par jour
Voie d'administration: sous-cutanée
Durée: 12 mois de traitement plus 12 mois de suivi post-traitement

Effets mesurés: La vitesse de croissance moyenne a augmenté de 4,8 cm/an avant le traitement à 7,2 cm/an à 12 mois (P=0,001) ; la taille finale prédite moyenne a augmenté de 3,4 cm. Les enfants à croissance plus lente ont mieux répondu. Après l'arrêt, la vitesse de croissance est redescendue (croissance de rattrapage à la baisse) aux niveaux d'avant le traitement en 6-12 mois.

Effets indésirables: La glycémie et l'insulinémie à jeun ont augmenté pendant le traitement. Aucune réaction au site d'injection précisée dans le résumé.

Sources: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Modèle: Humain, enfants prépubères présentant un déficit en GH d'origine hypothalamique (n=43 ; âges 4,3-18,9 ans, moyenne 10,4 ans)
Étudié pour: Déficit en hormone de croissance : comparaison directe de la croissance entre GHRH(1-29)-NH2 et l'hormone de croissance (GH)
Dose: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Schéma posologique: GHRH administrée en trois injections sous-cutanées quotidiennes ; GH administrée une fois par jour
Voie d'administration: sous-cutanée
Durée: 6 mois

Effets mesurés: La vitesse de croissance a augmenté de 2 cm/an ou plus chez tous les enfants sauf 2. La vitesse était la plus basse dans le groupe GHRH à faible dose ; la GHRH à forte dose était comparable à la GH. Une augmentation du SDS de taille pour l'âge osseux n'est survenue que dans le groupe traité par GH, c'est-à-dire que la GH a procuré un avantage mesurable sur cet indice. La GHRH à faible dose a montré un effet d'amorçage sur les réponses ultérieures de GH, tandis que le traitement par GH a atténué la GH ultérieurement stimulée par la GHRH.

Effets indésirables: Aucun événement indésirable rapporté dans cette étude (le résumé ne détaillait pas les effets secondaires).

Sources: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Modèle: Humain, enfants/adolescents évalués pour un retard statural (n=131 : 45 avec un GHD idiopathique, 86 sans ; plus 11 jeunes adultes volontaires)
Étudié pour: Test de stimulation diagnostique de la GH pour un déficit en GH suspecté (pas un traitement)
Dose: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Schéma posologique: bolus unique
Voie d'administration: intraveineuse
Durée: test unique, GH dosée sur 120 minutes

Effets mesurés: En utilisant un seuil de pic de GH de >10 ng/mL : 3 des 86 enfants non GHD sont tombés sous le seuil (faux "déficitaires"), et 11 des 45 enfants GHD connus l'ont dépassé (faux "normaux"), montrant un chevauchement significatif et une discrimination imparfaite du test. Chez les patients GHD, le pic de GH diminuait avec l'âge croissant, et la GH stimulée par le GRF était corrélée aux pics nocturnes de GH. Les auteurs ont conclu que le test GRF associé à un taux basal de somatomédine-C (IGF-I) est un dépistage sûr et pratique, mais que des tests supplémentaires sont parfois nécessaires.

Effets indésirables: Aucun événement indésirable rapporté dans cette étude.

Sources: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Modèle: Humain, enfants prépubères de petite taille présentant un déficit en GH (n=8)
Étudié pour: Déficit en GH : test pilote de la voie intranasale (résultat global NÉGATIF/nul)
Dose: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Schéma posologique: trois fois par jour
Voie d'administration: intranasale
Durée: 6 mois

Effets mesurés: Au jour 1, le pic de GH variait de 10-85 mIU/L après l'administration, mais les amplitudes des pics étaient réduites de façon variable à 6 semaines et 6 mois. La vitesse de croissance knémométrique (à court terme) est passée de 0,24 à 0,48 mm/semaine à 6 semaines (P=0,03) puis a chuté rapidement ; la vitesse de croissance stadiométrique moyenne à 6 mois n'a montré AUCUNE augmentation. Des anticorps anti-GHRH sont apparus chez 3 des 8 patients. Les auteurs ont conclu que la GHRH intranasale sous cette forme n'est pas adaptée aux enfants.

Effets indésirables: Tolérance locale bonne chez 1 seul patient ; la plupart ont rapporté des éternuements juste après l'insufflation, une rhinorrhée et une légère brûlure muqueuse. Le traitement a été arrêté chez 2 patients.

Sources: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Modèle: Humain, hommes âgés sains non obèses (n=10 ; âge moyen 68,0 ans) vs hommes jeunes sains (n=9 ; moyenne 26,2 ans) comme référence
Étudié pour: Déclin lié à l'âge de la GH et de l'IGF-I (la GHRH peut-elle l'inverser)
Dose: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Schéma posologique: deux fois par jour ; les deux niveaux de dose administrés en blocs distincts de 14 jours séparés par une période de sevrage de 14 jours
Voie d'administration: sous-cutanée
Durée: 14 jours par niveau de dose

Effets mesurés: La GHRH à forte dose a significativement augmenté la GH moyenne sur 24 heures (P<0,001) et l'IGF-I (P<0,005) chez les hommes âgés ; après le traitement à forte dose, il n'y avait aucune différence significative de GH/IGF-I entre les hommes âgés et les hommes jeunes, c'est-à-dire que la baisse liée à l'âge a été inversée sur cette courte période.

Effets indésirables: La GHRH n'a pas affecté la glycémie à jeun, le C-peptide urinaire, la pression artérielle ni les bilans biochimiques/hématologiques. Le phosphate sérique a augmenté pendant le traitement (P<0,05).

Sources: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Solidité des données

Les preuves sont entièrement HUMAINES, ce qui constitue une force, mais elles sont anciennes (1986-1996) et méthodologiquement modestes selon les normes actuelles. La plupart des essais de traitement sont de petite taille, en ouvert ou à un seul groupe sans bras placebo (PMID 8772599 n=86 évaluables, en ouvert ; PMID 7955460 n=18 en ouvert ; PMID 8329828 n=8 pilote). Le signal comparatif le plus solide (PMID 8329826, n=43) est une comparaison randomisée qui a en réalité favorisé l'hormone de croissance par rapport à la GHRH sur l'indice de SDS de taille pour l'âge osseux, de sorte que la GHRH était au mieux comparable à la GH uniquement à la dose plus élevée de 60 microg/kg. L'étude intranasale (PMID 8329828) est essentiellement un essai NÉGATIF : aucun gain de vitesse de croissance à 6 mois, formation d'anticorps chez 3 patients sur 8, et les auteurs ont rejeté cette voie. L'essai sur le retard statural idiopathique (PMID 7955460) a montré une croissance de rattrapage à la baisse après l'arrêt et une élévation du glucose/insuline, tempérant son bénéfice. Le test diagnostique (PMID 2880720) présente un chevauchement documenté de faux positifs et de faux négatifs, de sorte qu'un unique test GRF ne diagnostique pas à lui seul un déficit en GH. Les données chez l'adulte/le vieillissement (PMID 1379256) sont une étude de physiologie de 14 jours montrant uniquement que la GH/l'IGF-I peuvent être augmentées à court terme, et NON des critères cliniques comme la force ou la fonction ; cette étude a utilisé des doses absolues en mg sans poids corporel rapporté, de sorte que sa dose par kg ne peut être honnêtement déduite. À travers les études, la sermoréline a généralement été bien tolérée, les principaux problèmes rapportés étant l'élévation du glucose/insuline lors d'une administration chronique, l'augmentation du phosphate, la formation d'anticorps anti-GHRH (notamment par voie intranasale) et des effets locaux spécifiques à la voie (éternuements/rhinorrhée/brûlure par voie intranasale). Les réactions au site d'injection sous-cutanée et les bouffées vasomotrices sont couramment citées pour cette classe mais n'ont pas été quantifiées dans ces résumés particuliers. Aucune de ces études n'est un essai d'efficacité moderne, à puissance statistique adéquate et contrôlé par placebo.

Sources

Données d'études, usage de recherche uniquement. Aucun protocole humain établi.