La recherche en langage clair

Tesamorelin

De quoi il s'agit

La tesamoreline (nom commercial Egrifta, anciennement TH9507) est un analogue synthetique de l'hormone de liberation de l'hormone de croissance (GHRH). Elle stimule l'hypophyse pour liberer la propre hormone de croissance du corps selon un mode pulsatile, ce qui eleve l'IGF-1 et, dans les populations etudiees, reduit la graisse viscerale (graisse abdominale profonde) et la graisse hepatique. C'est le seul analogue de la GHRH ayant complete des essais cliniques humains de phase III, tous dans l'accumulation de graisse associee au HIV.

Utilisation dans les études

Modèle: Humain, 412 patients HIV sous therapie antiretrovirale avec accumulation de graisse abdominale (86 % d'hommes)
Étudié pour: Lipodystrophie associee au HIV / exces de graisse abdominale viscerale
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Schéma posologique: une fois par jour
Voie d'administration: sous-cutanee
Durée: 26 semaines

Effets mesurés: Le tissu adipeux visceral (VAT) a baisse de 15,2 % avec la tesamoreline contre une hausse de 5,0 % avec le placebo (P<0,001). L'IGF-1 a augmente de 81,0 % contre une baisse de 5,0 % sous placebo (P<0,001). Les triglycerides ont chute de 50 mg/dL contre une hausse de 9 mg/dL sous placebo (P<0,001). Le rapport cholesterol total / HDL a baisse de 0,31 contre une hausse de 0,21 sous placebo.

Effets indésirables: La frequence globale des evenements indesirables ne differait pas significativement entre les groupes, et aucune difference significative n'a ete observee dans les mesures de glucose ou d'insuline. Davantage de patients traites par tesamoreline se sont retires en raison d'un evenement indesirable que les patients sous placebo (les evenements specifiques ne sont pas detailles dans le rapport).

Sources: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Modèle: Humain, 404 adultes HIV sous therapie antiretrovirale avec accumulation de graisse centrale
Étudié pour: Lipodystrophie associee au HIV / exces de graisse abdominale viscerale (avec extension de securite de 6 mois)
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Schéma posologique: une fois par jour
Voie d'administration: sous-cutanee
Durée: 12 mois (phase d'efficacite de 6 mois plus extension de 6 mois)

Effets mesurés: A 6 mois, le VAT a baisse de 10,9 % (environ 21 cm2) contre 0,6 % (environ 1 cm2) sous placebo (P<0,0001). Chez les patients restes sous traitement pendant 12 mois, le VAT a baisse d'environ 18 % (P<0,001). La graisse du tronc, le tour de taille et le rapport taille-hanches se sont tous ameliores ; l'IGF-1 a augmente (P<0,001). Les patients passes de la tesamoreline au placebo ont rapidement reaccumule du VAT, montrant que l'effet n'est pas durable apres l'arret.

Effets indésirables: Decrit comme bien tolere. Aucun changement significatif des parametres de glycemie pendant la phase d'efficacite. Le resume n'a pas detaille les evenements au site d'injection ni articulaires.

Sources: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Modèle: Humain, 806 patients HIV sous therapie antiretrovirale avec exces de graisse abdominale (543 tesamoreline, 263 placebo)
Étudié pour: Lipodystrophie associee au HIV / exces de graisse abdominale viscerale
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Schéma posologique: une fois par jour
Voie d'administration: sous-cutanee
Durée: phase primaire de 26 semaines plus extension de securite de 26 semaines (52 semaines au total)

Effets mesurés: A la semaine 26, le VAT a baisse de 24 cm2 avec la tesamoreline contre une hausse de 2 cm2 sous placebo (effet de traitement -15,4 %). L'IGF-1 a augmente de 108 ng/mL contre -7 ng/mL sous placebo (P<0,001). Les triglycerides ont baisse de 37 mg/dL contre une hausse de 6 mg/dL sous placebo. A la semaine 52, le VAT avait baisse d'environ 35 cm2 (-17,5 %) chez les patients sous traitement continu.

Effets indésirables: Generalement bien tolere sans differences cliniquement significatives dans les parametres de glycemie aux semaines 26 et 52. Les evenements au site d'injection et articulaires n'ont pas ete detailles numeriquement dans ce rapport.

Sources: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Modèle: Humain, 50 hommes et femmes HIV traites par antiretroviraux avec accumulation de graisse abdominale (48 ont termine) ; IMC median 28,1 (tesamoreline) et 30,1 (placebo) kg/m2
Étudié pour: Graisse viscerale plus graisse hepatique (foie) dans le HIV
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Schéma posologique: une fois par jour
Voie d'administration: sous-cutanee
Durée: 6 mois

Effets mesurés: Le VAT a baisse de 34 cm2 avec la tesamoreline contre une hausse de 8 cm2 sous placebo (effet net du traitement -42 cm2, P=0,005). La graisse hepatique (pourcentage lipides/eau) a baisse d'une mediane de 2,0 % contre une hausse de 0,9 % sous placebo (net -2,9 %, P=0,003). La glycemie a jeun a augmente transitoirement a 2 semaines mais s'est normalisee a 6 mois.

Effets indésirables: Aucune difference significative entre les groupes dans l'ensemble. Ecchymoses au site d'injection 36 % contre 50 % sous placebo ; erytheme 14 % contre 9 % ; picotements 11 % contre 0 %. Arthralgie 14 % contre 18 % sous placebo ; myalgie 11 % contre 0 % ; paresthesie 21 % contre 5 % sous placebo ; hyperglycemie 7 % contre 9 % sous placebo.

Sources: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Modèle: Humain, 61 patients HIV avec stenose hepatique non alcoolique (fraction de graisse hepatique >=5 %) ; 30 tesamoreline, 30 placebo ; IMC initial 30,1 (tesamoreline) et 32,9 (placebo) kg/m2
Étudié pour: Maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) associee au HIV / graisse et fibrose hepatiques
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Schéma posologique: une fois par jour
Voie d'administration: sous-cutanee
Durée: phase en aveugle de 12 mois (plus 6 mois en ouvert)

Effets mesurés: La fraction de graisse hepatique a baisse de 4,1 % en valeur absolue (IC 95 % -7,6 a -0,7, P=0,018), une baisse relative de 37 % par rapport a la valeur initiale (P=0,016). 35 % des patients sous tesamoreline ont atteint une fraction de graisse hepatique inferieure a 5 % contre 4 % sous placebo (P=0,0069). Une progression de la fibrose est survenue chez 10,5 % sous tesamoreline contre 37,5 % sous placebo (P=0,04).

Effets indésirables: Davantage de plaintes localisees au site d'injection sous tesamoreline (par ex. erytheme 3 contre 0, picotements 4 contre 1, autres plaintes au site 10 contre 1 ; ecchymoses 11 contre 11), aucune jugee grave. Hyperglycemie 12 contre 11 ; les variations de la glycemie et de l'HbA1c etaient comparables entre les groupes.

Sources: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Modèle: Animal / preclinique : porcs, rats et chiens (pharmacologie et toxicologie non cliniques)
Étudié pour: Profilage pharmacologique et de securite de l'analogue de la GHRH TH9507 (tesamoreline) ; stimulation de la GH/IGF-1
Dose: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Schéma posologique: injections uniques et quotidiennes repetees (etudes de toxicite subchronique)
Voie d'administration: intraveineuse et sous-cutanee
Durée: jusqu'a 4 mois dans les etudes de toxicite subchronique

Effets mesurés: L'hormone de croissance plasmatique et l'IGF-1 ont augmente nettement chez les porcs, les rats et les chiens. Une augmentation significative mais non liee a la dose de la prise de poids corporel est survenue parallelement a la reponse des biomarqueurs. La demi-vie d'elimination chez les chiens variait d'environ 21 a 45 minutes.

Effets indésirables: En cas d'exposition supraphysiologique soutenue a la GH/IGF-1, les chiens ont presente des resultats indesirables reversibles : modifications du foie et des reins, anemie, variations de chimie clinique et effets sur le poids des organes. Ces resultats ont ete attribues a la pharmacologie exageree (GH/IGF-1 elevee), et non a une toxicite directe.

Sources: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Solidité des données

Solide pour un usage etroit, faible pour tout le reste. La base de preuves humaines est exceptionnellement robuste pour un peptide : plusieurs essais randomises, en double aveugle, controles contre placebo (Falutz NEJM 2007 avec 412 patients, Falutz JCEM 2010 avec 806 patients, plus des RCT mecanistiques de Stanley) et un protocole de dosage humain etabli et approuve par les regulateurs de 2 mg en sous-cutane une fois par jour (FDA Egrifta, 2010). C'est un veritable protocole humain, contrairement a la plupart des peptides de recherche. La reserve importante est que chacun de ces essais portait sur des patients HIV avec une accumulation de graisse associee aux antiretroviraux ; il n'existe AUCUNE preuve d'essai chez des adultes sains, dans l'obesite generale, ou pour un usage de musculation ou anti-age, de sorte que tout usage en dehors de la graisse associee au HIV est non etudie et hors AMM. Les essais de phase III (Falutz 2007/2010) ont ete finances par le fabricant (Theratechnics/EMD Serono), un interet de parrainage manifeste ; les essais Stanley JAMA 2014 et Lancet HIV 2019 ont ete largement finances par le NIH et plus independants. Une reserve sur la conversion du dosage : aucun de ces articles n'a rapporte le poids corporel des participants en kilogrammes, seulement l'IMC (mediane d'environ 28-33 kg/m2), de sorte que les chiffres par kg ici (~0,02 mg/kg/jour) sont des estimations derivees d'un poids representatif d'environ 85-90 kg pour ces cohortes a predominance masculine et doivent etre lus comme approximatifs, et non comme un chiffre que les articles eux-memes ont imprime. Signaux mesures coherents entre les essais : graisse viscerale en baisse d'environ 15-18 %, graisse hepatique en baisse d'environ 37 %, IGF-1 en forte hausse, triglycerides en baisse. Effets indesirables recurrents : reactions au site d'injection, arthralgie/myalgie, paresthesie, et elevations transitoires ou limites de la glycemie (les hausses d'IGF-1 et la derive de la glycemie sont des consequences previsibles de l'augmentation de la GH). Les benefices s'inversent apres l'arret. Le travail preclinique de Ferdinandi 2007 est uniquement animal et a montre des resultats reversibles au niveau du foie/des reins/de l'anemie chez les chiens en cas d'exposition elevee et soutenue a la GH/IGF-1. Rien de tout cela n'est une promesse therapeutique ; c'est un resume de ce que les etudes ont mesure.

Sources

Données d'études, usage de recherche uniquement. Aucun protocole humain établi.