GLP-1, GIP i glukagon: Triple-agoniści w badaniach nad peptydami

Badania nad peptydami ewoluowały w ostatnich latach od agonistów pojedynczego receptora, takich jak semaglutyd, poprzez koncepcje podwójne, jak tirzepatyd, aż do triple-agonistów. Te cząsteczki aktywują jednocześnie trzy receptory istotne dla metabolizmu energetycznego i glukozowego: GLP-1, GIP oraz glukagon. Dlatego są intensywnie badane jako podejście wielocelowe w badaniach metabolicznych.

Pytania nasuwają się same: jakie funkcje pełnią te trzy szlaki sygnalizacyjne, dlaczego ich połączenie może być korzystne i jak solidne są dotychczasowe dane kliniczne? Poniższe sekcje przedstawiają naukowe podstawy i najważniejsze badania.

Trzy receptory szczegółowo

Dla zrozumienia podejścia przydatny jest przegląd trzech zaangażowanych układów receptorowych i ich funkcji fizjologicznych.

Receptor GLP-1

Peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) to hormon inkretynowy uwalniany w jelicie cienkim po spożyciu pokarmu. Aktywacja receptora GLP-1 wywołuje kilka metabolicznie istotnych efektów:

• Zależna od glukozy sekrecja insuliny: GLP-1 stymuluje komórki beta trzustki do wydzielania insuliny, ale tylko przy podwyższonym poziomie glukozy we krwi. Zmniejsza to ryzyko hipoglikemii.
• Hamowanie apetytu: Centralne mechanizmy w podwzgórzu i pniu mózgu wzmacniają uczucie sytości i zmniejszają pobieranie pokarmu.
• Spowolnione opróżnianie żołądka: Przejście pokarmu przez żołądek ulega spowolnieniu, co łagodzi poposiłkowe szczyty glikemii.

Agoniści receptora GLP-1, tacy jak semaglutyd i liraglutyd, stanowią podstawę aktualnej terapii inkretynowej i są najlepiej zbadaną klasą w tej dziedzinie.

Receptor GIP

Zależny od glukozy peptyd insulinotropowy (GIP) to drugi główny hormon inkretynowy. Jego rola była długo dyskutowana, a niekiedy uważano go wręcz za niekorzystny w otyłości. Nowsze badania przyniosły bardziej zniuansowany obraz:

• Odpowiedź insulinowa: GIP może wzmacniać zależną od glukozy sekrecję insuliny i w połączeniu z GLP-1 poprawiać kontrolę glikemii.
• Metabolizm tłuszczów: Receptor GIP jest również ekspresjonowany na adipocytach. Jego aktywacja wpływa na magazynowanie lipidów i obrót tłuszczów. Precyzyjne mechanizmy są wciąż przedmiotem aktywnych badań.
• Zdrowie kości: Dla GIP dyskutowane są efekty osteoprotektywne. Czy i w jakim stopniu jest to klinicznie istotne, nadal się bada.

Dane kliniczne z tirzepatydu, podwójnego agonisty GLP-1/GIP, pokazują, że GIP może być farmakologicznie istotny. W badaniach kluczowych połączenie osiągnęło silniejsze efekty na wagę i kontrolę glikemii niż kilka wcześniej ustanowionych ramion porównawczych opartych na GLP-1.

Receptor glukagonu

Glukagon jest tradycyjnie uznawany za antagonistę insuliny, ponieważ podnosi poziom cukru we krwi. Jego włączenie do substancji metabolicznych wydaje się więc początkowo kontraintuicyjne. Uzasadnienie naukowe opiera się na tym, że glukagon może wywoływa efekty metaboliczne poza swoim działaniem glikemicznym:

• Wydatek energetyczny: Dane przedkliniczne i wczesne kliniczne sugerują, że sygnały glukagonu mogą zwiększyć wydatek energetyczny.
• Metabolizm wątrobowy: Glukagon wpływa na wątrobową produkcję glukozy, glikogenolizę i metabolizm lipidów.
• Rozpad tłuszczu: Zwiększona mobilizacja lipidów i utlenianie lipidów są dyskutowane jako możliwy wkład w redukcję masy ciała.

Dlaczego łączyć? Logika komplementarnych efektów

Idee stojąca za multi-agonistami nie jest prosto "więcej receptorów = więcej efektu". W centrum są komplementarne mechanizmy adresujące różne aspekty metabolizmu jednocześnie.

GLP-1 + GIP: Podwójna aktywacja inkretynowa może wzmocnić odpowiedź insulinową i poprawić kontrolę glikemii. Czy GIP niezawodnie łagodzi gastrointestinalne działania niepożądane, nie jest jednak ogólnie ustalone i zależy od substancji, dawki i projektu badania.

GLP-1 + glukagon: GLP-1 może częściowo kompensować podnoszące glikemię efekty glukagonu, podczas gdy glukagon może przyczyniacz się do wyższego wydatku energetycznego.

GIP + glukagon: Dla tego połączenia dyskutowane są komplementarne efekty na metabolizm tłuszczów i homeostazę glikemiczną. Twierdzenia o zachowaniu masy mięśniowej powinny być na razie formuowane ostrożne, ponieważ dane dotyczące ludzi są wciąż ograniczone.

Potrójne połączenie ma na celu zjednoczenie tych zasad w jednej cząsteczce:

• Redukcja apetytu, głównie przez GLP-1
• Ulepszona zależna od glukozy odpowiedź insulinowa przez GLP-1 i GIP
• Możliwy dodatkowy wkład w wydatek energetyczny przez glukagon
• Jednoczesna regulacja masy ciała, glukozy i innych parametrów metabolicznych

Generacje w skrócie: Mono -> Podwójny -> Potrójny

Rozwój można uprościć do trzech generacji:

Generacja 1, mono-agoniści (GLP-1)

• Przykłady: semaglutyd, liraglutyd
• Redukcja masy ciała w badaniach: około 15-17 % (semaglutyd 2,4 mg, program STEP)
• Siła: dobrze scharakteryzowany, szeroka baza danych
• Ograniczenie: gastrointestinalne działania niepożądane, efekt plateau przy redukcji masy ciała

Generacja 2, podwójni agoniści (GLP-1/GIP)

• Przykład: tirzepatyd
• Redukcja masy ciała w badaniach: około 21-23 % (tirzepatyd 15 mg, SURMOUNT-1)
• Siła: większa skuteczność niż mono-GLP-1 w kluczowych punktach końcowych
• Ograniczenie: brak bezpośredniego szlaku sygnalizacyjnego glukagonu

Generacja 3, triple-agoniści (GLP-1/GIP/glukagon)

• Przykład: retatrutyd
• Redukcja masy ciała w badaniach: w opublikowanym badaniu fazy 2 retatrytudu po 48 tygodniach zgłoszono do 24,2 %. Dla TRIUMPH-4 Lilly przekazał w grudniu 2025 dane topline ze średnią absolutną utratą masy ciała do 32,3 kg. Ta wartość nie jest bezpośrednio porównywalnych z wartościami procentowymi z innych badań ze względu na inny punkt końcowy.
• Siła: połączenie efektów na masę ciała, glikemię i inne parametry metaboliczne
• Ograniczenie: program fazy 3 wciąż trwa; długoterminowe dane bezpieczeństwa są nadal niedostępne

Dane dotyczące retatrytudu

Retatrutyd (LY3437943) to klinicznie zaawansowany triple-agonista firmy Eli Lilly. Peptyd aktywuje receptory dla GIP, GLP-1 i glukagonu.

Główne wyniki badania fazy 2:

• Zależna od dawki redukcja masy ciała od -8,7 % (1 mg) do -24,2 % (12 mg) po 48 tygodniach
• Poprawy w kilku parametrach kardiometabolicznych, w tym glukozy na czczo i HbA1c
• Wskazówki na zmniejszenie zawartości tłuszczu w wątrobie w analizowanych podgrupach
• Profil działań niepożądanych zbliżona do innych substancji opartych na inkretynach, głównie gastrointestinalny

Program fazy 3 TRIUMPH obejmuje według Lilly i ClinicalTrials.gov kilka wskazań i projektów. Należą do nich badania przy otyłości lub nadwadze, cukrzycy typu 2, gonartrozie, obturacyjnym bezdechu sennym oraz wynikach sercowo-naczyniowych i nerkowych. Na stronie przeglądu Lilly aktualizowanej w grudniu 2025 wymienione są również badania przy przewlekłym bólu dolnego odcinka kręgosłupa i MASLD.

Centralnym protokołem rejestracyjnym jest TRIUMPH-1 (NCT05929066) przy otyłości lub nadwadze bez cukrzycy typu 2. Dla zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych trwa dodatkowo TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). Lilly podaje dalsze wyniki z programu rozwojowego na 2026 r. na swojej stronie przeglądu retatrytudu; późniejsze terminy zależą od postępu badania i analizy.

Retatrutidemetabolic

Pierwszy w historii peptyd o potrojnym dzialaniu celujacy jednoczesnie w trzy receptory: GLP-1, GIP i glukagon. Wykazal wyjatkowe wyniki w badaniach fazy 2 - do 24% redukcji masy ciala. Najbardziej zaawansowany peptyd metaboliczny dostepny na rynku.

Tirzepatidemetabolic

Pierwszy w swojej klasie podwójny agonista receptorów GIP i GLP-1, jeden z najszerzej badanych związków we współczesnych badaniach nad metabolizmem i regulacją masy ciała. Dostarczany jako liofilizowany peptyd badawczy z certyfikatem analizy dla każdej partii, wyłącznie do zastosowań laboratoryjnych i in vitro.

Inne multi-agoniści w badaniach

Retatrutyd nie jest jedynym podejściem. Rurociąg multi-receptorowych agonistów nadal się rozrasta:

Survodutyd (BI 456906)

Survodutyd firmy Boehringer Ingelheim to podwójny agonista GLP-1/glukagon. To odróżnia go od tirzepatydu, który łączy GLP-1 i GIP.

• W opublikowanym badaniu fazy 2 średnie zmiany masy ciała po 46 tygodniach wynosiły do 14,9 % w zależności od dawki wobec 2,8 % w grupie placebo
• Szczególne zainteresowanie istnieje w odniesieniu do MASH i MASLD, ponieważ sygnały glukagonu mogą wpływać na wątrobowy metabolizm tłuszczów
• Badania fazy 3 dotyczące zaradzania masą ciała trwają w programie SYNCHRONIZE

Mazdutyd (LY3305677)

Mazdutyd, opracowany przez Innovent Biologics we współpracy z Eli Lilly, również jest podwójnym agonistą GLP-1/glukagon. Rozwój kliniczny był dotąd dokumentowany głównie w Chinach.

• W badaniu fazy 3 GLORY-1 zgłoszono po 48 tygodniach średnie zmiany masy ciała o 11,0 % przy 4 mg i 14,0 % przy 6 mg
• Istotna jest również badana populacja, ponieważ wiele badań otyłości dotąd pochodzi z zachodnich kohort
• Według Innovent mazdutyd został w 2025 r. zatwierdzony w Chinach do zaradzania masą ciała i kontroli glikemii w cukrzycy typu 2

CagriSema (kgrilintyd + semaglutyd)

Koncepcyjnie odmienny podzejście firmy Novo Nordisk: zamiast pojedynczego multi-agonisty agonista GLP-1 semaglutyd jest łączony z analogiem amyliny kgrilintydem.

• Amylina wzmacnia uczucie sytości poprzez szlaki sygnalizacyjne różne od GLP-1
• W badaniach fazy 3 opublikowanych w New England Journal of Medicine w 2025 r. REDEFINE-1 zgłosiło około 22,7 %, a REDEFINE-2 około 15,7 % redukcji masy ciała przy otyłości lub nadwadze z cukrzycą typu 2
• Brak agonizmu glukagonowego, ale alternatywne podejście wielocelowe
• Pokazuje, że koncepcje wielocelowe nie są ograniczone do receptorów inkretynowych

Perspektywy: Co będzie po triple-agonistach?

Badania nie zatrzymują się na trzech receptorach. Zaznaczają się kilka kierunków rozwoju:

Quad-agoniści i więcej: Teoretycznie mogłybyz zostać zintegrowane dodatkowe receptory, jak szlaki sygnalizacyjne amyliny lub FGF21. Jednak z każdym dodatkowym celem rosnie też złożoność ustalania dawki i ryzyko niespodziewanych interakcji.

Formulacje doustne: Większość obecnych agonistów peptydowych jest podawana podskórne. Doustne postacie leku mogłybyz rozszerzyć praktyczną stosowalność, ale są farmakologicznie wymagające dla bardziej złożonych peptydów.

Spersonalizowane połączenia: Zamiast jednego multi-agonisty dla wszystkich, różne fenotypy metaboliczne mogłybyz być w dłuższej perspektywie adresowane bardziej ukierunkowanie.

Tkankowo-selektywne agoniści: Peptydy działające preferencyjnie w pewnych tkankach, na przykład silniej w wątrobie i mniej systemicznie, mogłybyz jeszcze bardziej zmniejszyć działania niepożądane.

Często zadawane pytania