Spray do nosa czy zastrzyk: co dowody naukowe mówią o drodze podania PT-141 i Melanotan-2

Pytanie, które ludzie faktycznie zadają

Pojawia się w dwóch częściach: czy donosowa wersja PT-141 lub Melanotan-2 działa, i czy jest łagodniejsza dla żołądka? To jedno z najczęściej powtarzanych pytań o drogę podania na forach dotyczących badań nad peptydami.

Ten artykuł omawia to, co potwierdza opublikowana literatura, a nie sposób przygotowania czy dawkowania sprayu donosowego, objętość sprayu, zmianę drogi podania, wybór urządzenia, ani to, czy produkty donosowe sprzedawane online zawierają to, co deklarują ich etykiety: to pytania dotyczące podawania materiału, który nie jest sprzedawany do użytku u ludzi.

PT-141 badano obiema drogami podania

Bremelanotide (PT-141) badano donosowo, zanim zbadano go w formie zastrzyku. Program fazy 1/2 z podaniem donosowym (Diamond LE et al., Int J Impot Res 2004;16(1):51-9, PMID 14963471) objął zdrowych mężczyzn oraz mężczyzn z łagodną do umiarkowanej dysfunkcją erekcji: mediana czasu do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu wynosiła 0,50 godziny, średni okres półtrwania 1,85 do 2,09 godziny, pierwsza erekcja po około 30 minutach, a statystycznie istotną odpowiedź obserwowano powyżej dawek donosowych 7 mg, bez wyznaczenia maksymalnej tolerowanej dawki. Zaczerwienienie i nudności były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi, bez podania liczb: to luka, która ma znaczenie później; ten sam abstrakt donosi o braku klinicznie istotnych zmian parametrów życiowych, wyników laboratoryjnych, EKG czy badań fizykalnych w tym badaniu.

Drugie badanie donosowe łączyło PT-141 z inhibitorem PDE5 (Diamond LE et al., Urology 2005;65(4):755-9, PMID 15833522): 19 mężczyzn, układ naprzemienny (crossover), PT-141 7,5 mg plus sildenafil 25 mg, obie dawki subterapeutyczne, więc badanie to nic nie mówi o wyższych dawkach donosowego PT-141 podawanego samodzielnie.

Wczesne badanie podskórne z zakresem dawek u zdrowych mężczyzn testowało 0,3 do 10 mg i wykazało istotną odpowiedź powyżej mniej więcej 1,0 mg (PMID 14999221). Zestawiając te progi, powyżej 7 mg donosowo wobec powyżej 1,0 mg podskórnie, wygląda to na różnicę w sile działania, ale liczby te pochodzą z dwóch odrębnych badań o różnych punktach końcowych, populacjach i warunkach stymulacji: to pośrednie porównanie między badaniami, a nie kontrolowany stosunek.

Zatwierdzony produkt, Vyleesi, to podskórny autowstrzykiwacz, a nie spray donosowy. Jego dane z badań fazy 3 znajdują się w naszym dedykowanym artykule o dowodach dla PT-141, zamiast powtarzać je tutaj. Dla bremelanotide nie ma dopuszczenia do obrotu w UE; zatwierdzenie dotyczy wyłącznie USA.

Dlaczego stał się zastrzykiem i dlaczego popularna wersja jest błędna

Popularne twierdzenie z forów mówi, że FDA całkowicie zablokowała donosowy bremelanotide decyzją regulacyjną, ale sformułowanie clinical hold nie pojawia się ani razu w formularzu Form 10-K spółki Palatin Technologies za rok obrotowy zakończony 30 czerwca 2007.

To, co jest udokumentowane, można zacytować: wspólny komunikat prasowy Palatin/King Pharmaceuticals, złożony 30 sierpnia 2007 jako Exhibit 99 do Form 8-K (numer akt SEC 0001088020-07-000039), stwierdza: „Po przeanalizowaniu danych wygenerowanych w badaniach fazy 1 i 2, FDA zakwestionowała ogólne wyniki skuteczności oraz korzyść kliniczną tego produktu zarówno w populacji ogólnej, jak i w populacji pacjentów z cukrzycą i zaburzeniami erekcji, oraz wskazała wzrost ciśnienia krwi jako swoją największą obawę dotyczącą bezpieczeństwa.” Komunikat dodaje, że FDA była otwarta na inną ścieżkę, na przykład terapię drugiego rzutu dla pacjentów niereagujących na inhibitory PDE5; to komunikat firmy cytujący rozmowę z regulatorem, a nie opublikowane pismo FDA.

Form 10-K spółki Palatin za rok obrotowy 2007 opisuje opóźnienie rozpoczęcia fazy 3 dla dysfunkcji erekcji po tym, jak odpowiedzi FDA pod koniec sierpnia 2007 wzbudziły poważne obawy dotyczące stosunku korzyści do ryzyka. King Pharmaceuticals rozwiązał umowę o wspólnym rozwoju na początku grudnia 2007; dokumenty obu spółek różnią się o jeden dzień co do daty wejścia w życie, więc dokładna data nie jest warta podawania.

Form 10-K spółki Palatin za rok obrotowy 2008 stwierdza, że bremelanotide badano w formulacjach donosowych, podskórnych i dożylnych, przy czym prawie 2000 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę, a około 1500 otrzymało wiele dawek, a wzrost ciśnienia krwi był istotnym czynnikiem przy odstąpieniu od niego jako terapii pierwszego rzutu. Te liczby ekspozycji obejmują cały program, nigdy sam spray donosowy.

W innym miejscu spółka była bardziej precyzyjna, i to jest część, którą wersja z forów pomija. Ogłaszając badanie podskórne, Palatin napisał, że „wzrosty ciśnienia krwi obserwowane u niektórych pacjentów otrzymujących donosowo podawany bremelanotide, w połączeniu ze znaczną zmiennością stężeń w osoczu, doprowadziły do odstąpienia od donosowo podawanego bremelanotide jako terapii pierwszego rzutu w zaburzeniach seksualnych”, i opisał nowe badanie jako zaprojektowane, by przetestować „naszą hipotezę, że wzrosty ciśnienia krwi i zdarzenia żołądkowo-jelitowe obserwowane przy donosowym podawaniu bremelanotide były przede wszystkim związane z wysokim wchłanianiem donosowym u pewnej podgrupy pacjentów”. A więc sponsor rzeczywiście przypisał ten sygnał drodze donosowej i zaproponował zmienne wchłanianie donosowe jako wyjaśnienie. Dwie rzeczy warto zapamiętać: to własna interpretacja i własna hipoteza producenta, a nie niezależne ustalenie, i żadne badanie nigdy nie porównało obu dróg podania bezpośrednio, aby to zweryfikować.

Co potwierdzało tę zmianę (Form 10-K za lata 2009 i 2010): badanie fazy 1 z 45 powtarzanymi dawkami podskórnymi przez dwa tygodnie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy w średnich zmianach ciśnienia krwi wobec placebo i odrębnie odnotowało istotnie zmniejszoną zmienność ekspozycji w osoczu przy dawkowaniu podskórnym; badanie kontrolne dotyczące bezpieczeństwa objęło 49 zdrowych mężczyzn w wieku od 45 do 65 lat, w tym 19 w podbadaniu ze stopniowanym testem na bieżni. Te dwa wyniki należy trzymać osobno: porównanie ciśnienia krwi dotyczyło placebo, natomiast obserwacja zmienności ekspozycji opisuje samą drogę podskórną. Żadne z nich nie było bezpośrednim testem wobec drogi donosowej, więc żadne nie ustanawia przewagi ani lepszej tolerancji.

Melanotan-2: brak jakichkolwiek danych o drodze podania

Melanotan-2 nigdy nie był oceniany żadną inną drogą niż wstrzyknięcie podskórne w żadnym opublikowanym badaniu u ludzi, jakie udało nam się znaleźć. Pionierskie badanie pilotażowe (Dorr RT et al., Life Sci 1996;58(20):1777-84, PMID 8637402) objęło 3 ochotników płci męskiej, podskórnie. Większe badania rozszerzają ten zapis, omówione w naszym porównaniu Melanotan-1 vs Melanotan-2, zamiast powtarzać je tutaj.

Żadne opublikowane badanie u ludzi nie podawało melanotan-2 donosowo ani nie porównywało dawki donosowej z podskórną. Ten brak można zweryfikować: wyszukiwanie w ClinicalTrials.gov dla terminu melanotan, wykonane 26 sierpnia 2026, zwraca dokładnie jedno zarejestrowane badanie, i nie jest to badanie drogi donosowej.

Jedyną udokumentowaną w literaturze ekspozycją człowieka na donosowy produkt melanotan-2 jest jeden opis przypadku (PMID 40210573): 22-letnia kobieta samodzielnie stosowała niedopuszczony do obrotu spray donosowy z melanotan-2 w celu opalania i zdiagnozowano u niej potwierdzony biopsją śluzówkowy czerniak złośliwy przedniej części szczęki, leczony resekcją chirurgiczną: związek czasowy, nie przyczynowość, którego nie należy ani bagatelizować, ani rozdmuchiwać do rangi ogólnego ostrzeżenia.

Brytyjska agencja MHRA potwierdziła, w odpowiedzi na wniosek o dostęp do informacji (FOI 21/1237, 20 grudnia 2021), że donosowe spraye z melanotan-II krążą na rynku obok produktów do wstrzykiwania, nie są automatycznie regulowane jako leki, oraz że otrzymała 13 zgłoszeń podejrzewanych działań niepożądanych dla melanotan-II między 1 stycznia 2011 a 9 grudnia 2021. Szwedzka agencja Läkemedelsverket stwierdza, że cała sprzedaż jest tam nielegalna, sprzedawana zarówno jako proszek do wstrzykiwań, jak i spray donosowy, i odradza wszelkie stosowanie; strona nie zawiera żadnego stwierdzenia o zatwierdzeniu w całej UE. Więcej szczegółów: nasz artykuł o bezpieczeństwie.

Inna cząsteczka, często z nim mylona: afamelanotide, nazwa handlowa SCENESSE, liniowy analog alfa-MSH złożony z 13 reszt, podawany jako implant podskórny 16 mg, dopuszczenie do obrotu wydane przez EMA 22 grudnia 2014 dla zapobiegania fototoksyczności w erytropoetycznej protoporfirii, zatwierdzony w wyjątkowych okolicznościach. Melanotan-2 to strukturalnie odrębny cykliczny heptapeptyd z mostkiem laktamowym, bez dopuszczenia do obrotu w wymienionych tu jurysdykcjach i bez danych u ludzi dla drogi donosowej.

Dlaczego nos jest trudną drogą podania dla peptydów

Biodostępność donosowa leków peptydowych i białkowych wynosi zazwyczaj poniżej 1 procenta (Ozsoy Y et al., Molecules 2009;14(9):3754-79, PMID 19783956). Częściowo powodem jest wielkość cząsteczki: przepuszczalność przez jednowarstwowe hodowle ludzkich komórek nabłonka nosa jest odwrotnie proporcjonalna do masy cząsteczkowej, a insulina przenikała w modelu in vitro mniej więcej o rząd wielkości wolniej niż dwa mniejsze peptydy (Kissel T, Werner U, J Control Release 1998;53(1-3):195-203, PMID 9741927). Zarówno PT-141, jak i melanotan-2 to cykliczne heptapeptydowe analogi alfa-MSH, mniejsze niż insulina, ale wciąż podlegające tej barierze. Druga część jest mechaniczna: klirens śluzowo-rzęskowy przemieszcza śluz w kierunku gardła z prędkością około 8 do 10 mm na godzinę (Gizurarson S, Biol Pharm Bull 2015;38(4):497-506, PMID 25739664), unosząc lek.

Zatwierdzone produkty peptydowe donosowe pokazują ten koszt:

Wartość dla nafareliny pochodzi od 15 zdrowych ochotników (Chaplin MD, Am J Obstet Gynecol 1992;166(2):762-5, PMID 1531580); wartość dla desmopresyny od Andersson KE et al., Pharm Res 2019. Obie pozostają dalece poniżej poziomów uzyskiwanych przy wstrzyknięciu.

Wiersze dotyczące kalcytoniny to dane ze szczurów i tak należy je odczytywać: ten sam lek, ta sama kategoria sprayu, wartości od 1.22% do 26.8% w dwóch badaniach i po zmianie formulacji, a wniosek jest taki, że spray donosowy nie jest jedną ustaloną rzeczą. To formulacja, nie sam lek, decyduje o tym, ile z dawki donosowej dociera do krążenia, a dla PT-141 czy melanotan-2 podawanych donosowo nie opublikowano równoważnych prac nad optymalizacją.

Czy droga podania zmienia częstość nudności?

MC4R jest eksprymowany w jądrze grzbietowym nerwu błędnego, tym samym regionie kompleksu grzbietowego nerwu błędnego w tyłomózgowiu co area postrema, co wykazano u transgenicznych myszy reporterowych (Liu H et al., J Neurosci 2003). To lokalizacja receptora w modelu zwierzęcym, nie wykazany mechanizm nudności u ludzi, a sama lokalizacja niczego nie mówi o tym, jak dana droga podania będzie tolerowana. Dlatego nudności związane z melanokortynami omawia się zwykle jako efekt pnia mózgu, a nie miejscową reakcję w miejscu podania.

Istniejące liczby pochodzą niemal wyłącznie ze strony podskórnej: w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa fazy 3 dla bremelanotide, 1247 uczestników, nudności wystąpiły u 40.0% wobec 1.3% na placebo i były głównym powodem przerwania udziału w badaniu (PMID 35147466); nasz artykuł o dowodach dla PT-141 zawiera tę tabelę w całości. Strona donosowa ma sygnał, ale bez liczby: badanie z 2004 roku zgłosiło nudności i zaczerwienienie jako najczęstsze zdarzenia niepożądane bez ich skwantyfikowania (PMID 14963471). To jest sedno sprawy: jedna droga ma udokumentowany wskaźnik, druga udokumentowany sygnał bez liczby, i nie da się ich porównać co do wielkości.

Szerszy kontekst dla tej klasy leków, z innego agonisty: łączna częstość nudności w 7 badaniach setmelanotide, n=185, wyniosła 36% (PMID 39924461). Setmelanotide podaje się wyłącznie podskórnie, więc to kontekst klasy leku dla jednej drogi podania, nie porównanie dróg podania.

Żadne opublikowane badanie, dla żadnego agonisty melanokortyny, nie porównuje bezpośrednio częstości nudności ani zdarzeń niepożądanych między drogami podania. Uczciwa odpowiedź na pytanie, czy spray powoduje mniej nudności: nikt tego nie zmierzył, a mechanizm nie daje żadnego powodu, by oczekiwać, że sama droga podania usunie efekt o podłożu ośrodkowym.

Co możesz zweryfikować zamiast tego

Tożsamość i czystość nie mają nic wspólnego z tym, jaką drogą podania badano dany związek. Certyfikat partii dla każdej serii znajduje się na /coa, metodyka badań na /purity: to kwestia literatury, nie badań zwalniających partię do sprzedaży, więc prawidłowo zidentyfikowana i prawidłowo oznaczona ilościowo fiolka wciąż może mieć zero danych u ludzi dla drogi donosowej.

Gdzie PT-141 i Melanotan-2 mieszczą się obok reszty naszej oferty

Szczegóły na poziomie produktu dla każdego związku znajdują się w PT-141, przewodnik zakupowy do badań oraz Melanotan-2, przewodnik zakupowy do badań.

Najczęściej zadawane pytania

Źródła

1. Diamond LE, Earle DC, et al. Intranasal bremelanotide, phase 1/2. Int J Impot Res. 2004;16(1):51-9. PMID 14963471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
2. Diamond LE, Earle DC, et al. Intranasal bremelanotide with sildenafil, crossover. Urology. 2005;65(4):755-9. PMID 15833522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
3. Rosen RC, Diamond LE, Earle DC, et al. Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra. Int J Impot Res. 2004;16(2):135-42. PMID 14999221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
4. Palatin Technologies, Inc. Form 10-K filings, FY2007-FY2010 (years ended 30 June). SEC.
5. Palatin Technologies / King Pharmaceuticals joint press release, 30 August 2007, Exhibit 99 to Form 8-K. SEC accession 0001088020-07-000039.
6. Dorr RT, Lines R, Levine N, et al. Life Sci. 1996;58(20):1777-84. PMID 8637402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8637402/
7. ClinicalTrials.gov, search: melanotan. https://clinicaltrials.gov/search?term=melanotan
8. Yassin Alsabbagh A, Bhujel N, Singh RP. Melanotan II nasal spray: a possible risk factor for oral mucosal malignant melanoma? Int J Oral Maxillofac Surg. 2025;54(9):806-808. PMID 40210573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40210573/
9. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Freedom of Information response 21/1237, 20 December 2021 (melanotan II: regulatory status and Yellow Card reports).
10. Lakemedelsverket (Swedish Medical Products Agency). Melanotan 2, consumer information page. https://www.lakemedelsverket.se/
11. Ozsoy Y, Gungor S, Cevher E. Molecules. 2009;14(9):3754-79. PMID 19783956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19783956/
12. Kissel T, Werner U. J Control Release. 1998;53(1-3):195-203. PMID 9741927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9741927/
13. Gizurarson S. Biol Pharm Bull. 2015;38(4):497-506. PMID 25739664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25739664/
14. Chaplin MD. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(2):762-5. PMID 1531580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1531580/
15. Andersson KE, Longstreth J, Brucker BM, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of a Micro-Dose Nasal Spray Formulation of Desmopressin (AV002) in Healthy Water-Loaded Subjects. Pharm Res. 2019;36(6):92. PMID 31037429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31037429/
16. Sridharan K, Sivaramakrishnan G. Adverse event profile of setmelanotide in obesity: an integrated assessment and systematic review using disproportionality analysis. Expert Opin Drug Saf. 2026;25(8):1507-1516. PMID 39924461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39924461/
17. Liu H, Kishi T, Roseberry AG, et al. Transgenic mice expressing green fluorescent protein under the control of the melanocortin-4 receptor promoter. J Neurosci. 2003;23(18):7143-54. PMID 12904474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12904474/
18. Clayton AH, Kingsberg SA, Portman D, et al. Safety Profile of Bremelanotide Across the Clinical Development Program. J Womens Health (Larchmt). 2022;31(2):171-182. PMID 35147466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
19. Palatin Technologies, Inc. Announces Dosing of Subcutaneous Bremelanotide Trial in Men. Company press release. https://palatin.com/press_releases/palatin-technologies-inc-announces-dosing-of-subcutaneous-bremelanotide-trial-in-men/
20. Sinswat P, Tengamnuay P. Enhancing effect of chitosan on nasal absorption of salmon calcitonin in rats. Int J Pharm. 2003;257(1-2):15-22. PMID 12711157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12711157/

Wyłącznie do celów badawczych. PT-141 (bremelanotide) i Melanotan-2 są dostarczane do badań laboratoryjnych, nie do podawania ludziom ani zwierzętom, nie jako kosmetyki i nie jako leki. Nic w tym artykule nie jest instrukcją dawkowania, wstrzykiwania, podania donosowego ani instrukcją medyczną.