Badania w prostym języku

AOD-9604

Czym jest

AOD-9604 to syntetyczny, stabilizowany fragment C-koncowego odcinka ludzkiego hormonu wzrostu (Tyr-hGH 177-191, zwany rowniez "domena lipolityczna"), zaprojektowany tak, aby odtworzyc spalajace tluszcz dzialanie hormonu wzrostu bez podnoszenia poziomu IGF-1 oraz bez aktywnosci pobudzajacej wzrost czy prodiabetogennej. Badano go glownie jako srodek przeciw otylosci (stymulujacy rozklad tluszczu / lipolize), a ostatnio i na znacznie mniejsza skale jako zastrzyk naprawiajacy chrzastke stawowa. Wazna uczciwa uwaga na wstepie: najwieksze badania na ludziach dotyczace otylosci, w tym kluczowe 24-tygodniowe badanie fazy 2b, NIE wykazaly klinicznie istotnej utraty masy ciala w porownaniu z placebo, a program lekowy zostal przerwany.

Jak stosowano w badaniach

Model: Szczur (otyle szczury Zucker)
Badany w kierunku: Otylosc / lipoliza i przyrost masy ciala
Dawka: 0.5 mg/kg/day (published as 500 micrograms/kg body weight per day)
Dawkowanie: Raz dziennie
Droga podania: Doustnie
Czas trwania: 19 dni

Zmierzone efekty: Przyrost masy ciala byl zmniejszony o ponad 50 procent w porownaniu z grupa kontrolna (15.8 +/- 0.6 g przyrostu vs 35.6 +/- 0.8 g w grupie kontrolnej). Tkanka tluszczowa wykazywala zwiekszona aktywnosc lipolityczna. Test klamry euglikemicznej nie wykazal niekorzystnego wplywu na wrazliwosc na insuline.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono dzialan niepozadanych; w szczegolnosci brak uposledzenia wrazliwosci na insuline

Źródła: Ng FM, Sun J, Sharma L, Libinaka R, Jiang WJ, Gianello R. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274-8.

Model: Mysz (genetycznie otyle ob/ob oraz szczuple C57BL/6J)
Badany w kierunku: Otylosc: masa ciala, utlenianie tluszczu i lipoliza
Dawka: Per-kg dose not stated in the abstract; delivered continuously by implanted mini-osmotic pump over the treatment period. Population: obese ob/ob mice and lean controls.
Dawkowanie: Ciagla infuzja przez mini-pompe osmotyczna
Droga podania: Podskornie (wszczepiona pompa osmotyczna)
Czas trwania: 14 dni

Zmierzone efekty: AOD9604 istotnie zmniejszyl przyrost masy ciala u otylych myszy. Towarzyszylo temu zwiekszone utlenianie tluszczu in vivo oraz podwyzszone osoczowe stezenie glicerolu (marker lipolizy). W przeciwienstwie do pelnej dlugosci hGH, AOD9604 nie powodowal hiperglikemii ani nie zmniejszal wydzielania insuliny. Abstrakt podaje wyniki kierunkowe bez wartosci liczbowych dla poszczegolnych grup.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zdarzen niepozadanych; w szczegolnosci brak hiperglikemii i brak spadku wydzielania insuliny (w przeciwienstwie do hGH)

Źródła: Heffernan MA, Thorburn AW, Fam B, Summers R, Conway-Campbell B, Waters MJ, Ng FM. Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25(10):1442-9.

Model: Mysz (otyle myszy oraz myszy z nokautem receptora beta-3 adrenergicznego)
Badany w kierunku: Mechanizm metabolizmu lipidow: rola receptora beta-3 adrenergicznego
Dawka: Per-kg dose not stated in the abstract. Population: obese mice plus beta(3)-adrenergic receptor knockout mice used to probe the mechanism.
Dawkowanie: Codzienne wstrzykniecie (dawkowanie przewlekle)
Droga podania: Dootrzewnowo
Czas trwania: 14 dni

Zmierzone efekty: AOD9604 zmniejszyl mase ciala i tkanke tluszczowa u otylych myszy oraz zwiekszyl ekspresje RNA receptora beta(3)-adrenergicznego (beta3-AR). U myszy z nokautem beta3-AR przewlekle efekty utraty masy ciala i zwiekszonej lipolizy zostaly utracone, co wskazuje, ze efekt przewlekly dziala poprzez szlak beta3-AR. Ostry wydatek energetyczny i utlenianie tluszczu mogly nadal wzrastac u myszy z nokautem. Abstrakt podaje kierunki jakosciowe, a nie liczby dla poszczegolnych grup.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zdarzen niepozadanych

Źródła: Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, Ogru E, Gianello R, Jiang WJ, Ng FM. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182-9.

Model: Krolik (bialy nowozelandzki, n=32; zapalenie stawu kolanowego wywolane kolagenaza)
Badany w kierunku: Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego / naprawa chrzastki
Dawka: 0.25 mg per knee per injection (absolute per-joint dose; body-weight-normalized dose not reported)
Dawkowanie: Cotygodniowe wstrzykniecie dostawowe, z kwasem hialuronowym lub bez, przez kilka tygodni
Droga podania: Wstrzykniecie dostawowe (pod kontrola USG)
Czas trwania: Leczenie przez okolo 4 do 7 tygodni; ocena po 8 tygodniach od wywolania OA

Zmierzone efekty: Wyniki makroskopowej oceny morfologicznej i histopatologicznej uszkodzenia chrzastki byly istotnie gorsze w grupie z roztworem soli niz w grupach AOD9604, kwasu hialuronowego oraz AOD9604+kwas hialuronowy. Polaczenie AOD9604 z kwasem hialuronowym dalo najlepsze (najnizsze) wyniki uszkodzenia oraz najkrotszy okres kulawizny, co wskazuje na wzmocniona regeneracje chrzastki w porownaniu z roztworem soli.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zdarzen niepozadanych

Źródła: Kwon DR, Park GY. Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model. Ann Clin Lab Sci. 2015 Summer;45(4):426-32.

Model: In vitro (inkubacje ludzkiej surowicy i moczu; spektrometria mas)
Badany w kierunku: Wykrywanie antydopingowe i stabilnosc metaboliczna (AOD9604 jest zakazany przez WADA)
Dawka: In vitro analytical study; AOD9604 spiked into serum/urine. Reported assay limit of detection 50 pg/mL in urine (not a per-kg therapeutic dose).
Dawkowanie: Pojedyncza inkubacja in vitro, nie schemat dawkowania
Droga podania: In vitro
Czas trwania: Inkubacja laboratoryjna (nie czas trwania in vivo)

Zmierzone efekty: Zidentyfikowano szesc kandydujacych metabolitow. Jeden metabolit (sekwencja peptydowa CRSVEGSCG) byl istotnie bardziej stabilny niz peptyd macierzysty lub inne metabolity, co czyni go uzytecznym markerem do wydluzenia okna detekcji w kontroli antydopingowej. Ustalono metode ekstrakcji do fazy stalej z granica detekcji 50 pg/mL w moczu.

Działania niepożądane: Nie dotyczy (analityczne badanie in vitro; brak zywych osobnikow)

Źródła: Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, Cox JE, Eichner D. Detection and in vitro metabolism of AOD9604. Drug Test Anal. 2015;7(1):31-8.

Jak solidne są dane

Jakosc dowodow jest mieszana, a dane o skutecznosci u ludzi sa negatywne. Najmocniejsze dowody dotyczace UTRATY MASY CIALA pochodza wylacznie od gryzoni (Ng 2000, otyle szczury Zucker; Heffernan 2001 x2, otyle myszy / myszy z nokautem) i maja okolo 25 lat, przy czym abstrakty badan na myszach podaja jedynie kierunkowe wyniki, a nie wartosci liczbowe dla poszczegolnych grup, i nie podaja dawki na kg (tylko doustne badanie na szczurach Zucker ma czysto opublikowana dawke 0.5 mg/kg/day). Wszystkie trzy badania na gryzoniach maja wspolna, nakladajaca sie australijska grupe autorow (Ng i wspolpracownicy, zespol stojacy za programem komercyjnym), wiec nie sa to niezalezne replikacje. Dowody u ludzi to kluczowy punkt uczciwosci. AOD-9604 przeszedl szesc finansowanych przez firme badan prowadzonych przez Metabolic Pharmaceuticals (lacznie okolo 900 osob). Kluczowym badaniem bylo 24-tygodniowe, randomizowane, podwojnie zaslepione, kontrolowane placebo badanie fazy 2b u 502 otylych doroslych (METAOD006; doustnie 0.25, 0.5 lub 1 mg/day). NIE doprowadzilo ono do klinicznie istotnej utraty masy ciala w porownaniu z placebo, a 12-tygodniowe badanie fazy 2b u 300 osob (METAOD005; 1 do 30 mg/day) rowniez nie przynioslo solidnego, istotnego efektu redukcji tluszczu, po czym rozwoj zostal przerwany (okolo 2007 roku). Wczesniejsze firmowe podsumowanie prasowe podkreslalo, ze grupa otrzymujaca 1 mg stracila okolo 2.6 do 2.8 kg w porownaniu z okolo 0.8 kg na placebo w ciagu 12 tygodni, ale nie potwierdzilo sie to jako klinicznie istotny wynik w wiekszym/dluzszym kluczowym badaniu. KRYTYCZNE ZASTRZEZENIE: te badania na ludziach NIE sa zindeksowane w PubMed (opublikowane jako materialy konferencyjne oraz w niezindeksowanym Journal of Endocrinology and Metabolism, Stier i wsp. 2013, autorzy powiazani ze sponsorem), wiec nie mozna ich tutaj zacytowac ze zweryfikowanym PMID. Sama praca Stiera byla podsumowaniem BEZPIECZENSTWA, a nie praca o skutecznosci, i raportowala AOD-9604 jako dobrze tolerowany, bez wzrostu IGF-1, bez pogorszenia glukozy/insuliny i bez przeciwcial przeciwlekowych; literatura dotyczaca dopingu/detekcji jest wylacznie in vitro. Dowody dotyczace choroby zwyrodnieniowej stawow to pojedyncze male badanie na krolikach (n=32) i w ogole nie odnosza sie do utraty masy ciala. Wniosek koncowy: skutecznosc przeciw otylosci u ludzi jest zasadniczo negatywna, pozytywne sygnaly pochodza z badan na zwierzetach / in vitro i w duzej mierze od jednej grupy powiazanej ze sponsorem, a AOD-9604 jest substancja zakazana przez WADA.

Źródła

Dane z badań, wyłącznie do celów badawczych. Brak ustalonego protokołu dla ludzi.