CJC-1295 - Przegląd badań

Czym jest

CJC-1295 to syntetyczny analog hormonu uwalniającego hormon wzrostu, zbudowany z 30 aminokwasów (aktywny fragment hGRH/GRF 1-29). Wiąże się z przysadkowym receptorem GHRH i powoduje, że gruczoł uwalnia hormon wzrostu (GH), co z kolei podnosi poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1). Cztery podstawienia aminokwasowe chronią go przed enzymem dipeptydylopeptydazą-4, dzięki czemu działa dłużej niż naturalny GHRH. Istnieją dwie odrębne postacie, których nie wolno mylić. (1) CJC-1295 Z DAC zawiera kompleks powinowactwa do leku (grupę maleimidopropionylową), który po wstrzyknięciu kowalencyjnie przyłącza się do wolnej grupy tiolowej krążącej albuminy surowicy. Wydłuża to jego osoczowy okres półtrwania z minut do około 6 do 8 dni, zapewniając trwałą, niepulsacyjną stymulację podstawową GH i dawkowanie w stylu raz na tydzień. To właśnie ta postać została użyta w opublikowanych badaniach Teichman, Ionescu/Frohman i Alba oraz w fundamentalnej pracy Jette na szczurach. (2) CJC-1295 BEZ DAC to ta sama zmodyfikowana sekwencja GRF 1-29, ale bez kotwicy albuminowej, więc działa krótko (od minut do około 30 minut), zachowując się jak sermorelina i wywołując pojedynczy impuls GH. Nie ma opublikowanego kontrolowanego badania na ludziach izolującego postać bez DAC; wszystkie dowody u ludzi przedstawione poniżej dotyczą wersji z DAC. CJC-1295 nie jest zatwierdzonym lekiem, nie ma ustalonego terapeutycznego dawkowania u ludzi i jest sprzedawany wyłącznie do badań laboratoryjnych. WADA zakazuje go w sporcie.

Jak stosowano w badaniach

Model: Badanie farmakologii klinicznej Phase 1 u zdrowych dorosłych (w wieku od 21 do 61 lat); dwa kolejne badania, najpierw pojedyncza rosnąca dawka, następnie wielokrotne dawkowanie tygodniowe/co dwa tygodnie
Badany w kierunku: Testowany jako długo działający czynnik uwalniający GH/IGF-1: czy analog GHRH zakotwiczony przez DAC może wywołać trwały wzrost GH i IGF-1 u zdrowych osób i czy był tolerowany
Dawka: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Dawkowanie: Pojedyncze rosnące dawki w badaniu 1; następnie 2 lub 3 powtórzone dawki podawane tygodniowo lub co dwa tygodnie w badaniu 2
Droga podania: Wstrzyknięcie podskórne
Czas trwania: Okna obserwacji wynoszące 28 i 49 dni w obu badaniach

Zmierzone efekty: Pojedyncza dawka podniosła średni poziom GH w osoczu 2- do 10-krotnie przez 6 dni lub dłużej oraz średni IGF-1 1.5- do 3-krotnie przez 9 do 11 dni. Szacowany okres półtrwania CJC-1295 wynosił 5.8 do 8.1 dnia. Przy powtarzanym dawkowaniu średni IGF-1 pozostawał powyżej wartości wyjściowej przez maksymalnie 28 dni. Efekty były zależne od dawki

Działania niepożądane: Nie zgłoszono żadnych poważnych reakcji niepożądanych; związek opisano jako bezpieczny i stosunkowo dobrze tolerowany

Źródła: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Model: Badanie u ludzi u zdrowych mężczyzn w wieku od 20 do 40 lat, z całonocnym (12-godzinnym) pobieraniem krwi w 20-minutowych odstępach w celu zmapowania wzorca impulsów GH
Badany w kierunku: Testowano, czy ciągła stymulacja podstawowa z długo działającej postaci DAC znosi normalny pulsacyjny (impulsowy) wzorzec uwalniania GH
Dawka: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Dawkowanie: Pojedyncze wstrzyknięcie; pobieranie próbek wykonano około 1 tydzień później
Droga podania: Wstrzyknięcie podskórne
Czas trwania: Jeden tydzień między dawką a całonocną sesją pobierania próbek

Zmierzone efekty: Pulsacyjność GH została zachowana: częstotliwość impulsów i wielkość impulsów pozostały niezmienione. Poziom GH w dolinie (między impulsami) wzrósł 7.5-krotnie (P mniejsze niż 0.0001), całkowity średni GH wzrósł o 46% (P mniejsze niż 0.01), a IGF-1 wzrósł o 45% (P mniejsze niż 0.001). Tak więc dodatkowy GH pochodził z wyższego poziomu podstawowego, a nie ze zmienionych impulsów

Działania niepożądane: W streszczeniu tego badania nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych

Źródła: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Model: Mysz z nokautem GHRH (GHRHKO, tło C57BL), zwierzęta pozbawione własnego GHRH; leczenie rozpoczęto w wieku 1 tygodnia i prowadzono przez 5 tygodni
Badany w kierunku: Testowano, czy postać DAC może przywrócić normalny wzrost u myszy, które nie potrafią wytwarzać GHRH, i jak częstotliwość dawkowania wpływała na wynik
Dawka: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Dawkowanie: Trzy grupy dawkowane w odstępach co 24 h, co 48 h lub co 72 h
Droga podania: Wstrzyknięcie podskórne
Czas trwania: 5 tygodni

Zmierzone efekty: Dawkowanie co 24 h dawało normalną masę i długość ciała. Dawkowanie co 48 h i co 72 h dawało wyższą masę i długość ciała niż placebo, ale nie normalizowało w pełni wzrostu. Długość kości udowej i piszczeli pozostała normalna w grupach 24 h i 48 h. Względna masa beztłuszczowa i tłuszcz podskórny były normalne we wszystkich leczonych grupach. Leczenie podniosło całkowite RNA przysadki i mRNA GH, co jest zgodne z proliferacją somatotropów (komórek GH)

Działania niepożądane: W streszczeniu tego badania nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych

Źródła: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Jak solidne są dane

Uczciwa ocena: dowody u ludzi dla CJC-1295 są skromne i pochodzą z wczesnego etapu. Istnieją tylko dwa małe badania Phase 1 u ludzi, oba dla postaci z DAC (długo działającej), oba częściowo autorstwa producenta ConjuChem i jego współpracownika L.A. Frohmana, oba opublikowane w 2006 roku, i żadne nie było dużym badaniem skuteczności. Mierzyły one punkty końcowe farmakologiczne (GH, IGF-1, wzór pulsacji, okres półtrwania), a nie korzyść kliniczną, i raportowały jedynie krótkoterminowe bezpieczeństwo u zdrowych ochotników. Badanie Alba na myszach i badanie Jette na szczurach to mechanistyczna praca przedkliniczna, również powiązana z producentem. Nie istnieją długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi, nie istnieje zatwierdzona dawka dla ludzi, a profil długo działającego DAC (trwałe, niepulsacyjne podwyższenie GH) jest biologicznie odmienny od normalnego pulsacyjnego wzorca organizmu, co stanowi teoretyczną obawę dotyczącą bezpieczeństwa, która nie została zbadana długoterminowo u ludzi. Osobne ostrzeżenie: wczesny przerwany program kliniczny (powiązana formulacja CJC-1295, CJC-1293) podobno wiązał się ze zgonami w badaniach, choć nie jest to udokumentowane w tych recenzowanych zapisach i nie zostało tutaj uwzględnione. Ważne rozróżnienie: zasadniczo wszystkie opublikowane dane dotyczą CJC-1295 Z DAC; postać bez DAC (zmodyfikowany GRF 1-29) nie ma dedykowanego kontrolowanego badania u ludzi i jest wywnioskowana z farmakologii klasy sermoreliny. Dwie wartości dawek u ludzi są czyste (prace raportują microg/kg bezpośrednio, więc nie była potrzebna żadna konwersja masy ciała ani założenie). Dawka u myszy to stałe 2 microg na zwierzę i nie można jej było przeliczyć na kg, ponieważ praca nie podaje masy ciała; jest raportowana tak, jak opublikowano, a nie zgadywana. Wniosek: realny, weryfikowalny sygnał, że CJC-1295 podnosi GH i IGF-1 u ludzi i zwierząt, ale baza dowodowa jest mała, stara, napędzana przez producenta, krótkoterminowa i nie stanowi podstawy do żadnego twierdzenia zdrowotnego.