Badania w prostym języku

Ipamorelin

Czym jest

Ipamorelina to syntetyczny pentapeptyd (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2), ktory selektywnie aktywuje receptor greliny (GHS-R1a), wyzwalajac pulsacyjne uwalnianie hormonu wzrostu (GH) z przysadki. Jest badana glownie jako selektywny sekretagog GH i byla testowana u ludzi jako mimetyk greliny w celu przyspieszenia regeneracji jelit po operacji jelita.

Jak stosowano w badaniach

Model: Szczur (znieczulony) i przytomna swinia; takze komorki przysadki szczura in vitro
Badany w kierunku: Farmakologia uwalniania GH i selektywnosc receptorowa (zalozycielskie badanie charakteryzujace)
Dawka: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Dawkowanie: Pojedyncze dozylne dawki bolusowe w zakresie dawka-odpowiedz
Droga podania: Dozylnie (in vivo); hodowla komorkowa (in vitro)
Czas trwania: Ostra farmakologia pojedynczej dawki

Zmierzone efekty: Zalezne od dawki uwalnianie GH. U szczurow maksymalne GH okolo 1545 ng/mL; u swin maksymalne GH okolo 65 ng/mL. In vitro maksymalne uwalnianie GH okolo 85 procent wartosci referencyjnej. Wysoce selektywna: nawet przy dawkach ponad 200-krotnie przekraczajacych ED50 dla GH ipamorelina nie podnosila ACTH ani kortyzolu powyzej poziomow stymulowanych przez GHRH i nie zmieniala FSH, LH, prolaktyny ani TSH, w przeciwienstwie do GHRP-6 i GHRP-2

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zdarzen niepozadanych (glownym wynikiem byla selektywnosc: brak wzrostu ACTH/kortyzolu/prolaktyny)

Źródła: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Model: Czlowiek, dorosli poddawani otwartej lub laparoskopowej resekcji jelita cienkiego/grubego
Badany w kierunku: Pooperacyjna niedroznosc jelit (randomizowane, podwojnie zaslepione, kontrolowane placebo badanie typu proof-of-concept fazy 2); W WIEKSZOSCI NEGATYWNE
Dawka: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Dawkowanie: Dwa razy dziennie
Droga podania: Wlew dozylny
Czas trwania: Od 1. dnia pooperacyjnego do 7. dnia lub wypisu ze szpitala

Zmierzone efekty: NIE osiagnelo swojego pierwszorzedowego punktu koncowego. Mediana czasu od pierwszej dawki do tolerowania standaryzowanego stalego posilku wynosila 25.3 h przy ipamorelinie vs 32.6 h przy placebo, p = 0.15 (nieistotne statystycznie). 117 wlaczonych, 114 w analizach bezpieczenstwa i zmodyfikowanej intent-to-treat

Działania niepożądane: Zdarzenia niepozadane pojawiajace sie podczas leczenia u 87.5 procent pacjentow przyjmujacych ipamoreline vs 94.8 procent przy placebo (brak nadmiaru wzgledem placebo); wsrod odnotowanych zdarzen byly nudnosci i wymioty

Źródła: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Model: Szczur, samce Sprague-Dawley (przedkliniczny model pooperacyjnej niedroznosci jelit)
Badany w kierunku: Pooperacyjna niedroznosc jelit (model zwierzecy, ktory wspieral pozniejsze badanie u ludzi)
Dawka: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Dawkowanie: Pojedynczy bolus IV lub powtarzane podawanie czterech dawek dziennie w odstepach 3-godzinnych przez 2 dni
Droga podania: Bolus dozylny
Czas trwania: Pojedyncza dawka lub 2 dni przy powtarzanym podawaniu (monitorowanie 48 h)

Zmierzone efekty: Pojedyncza dawka 1 mg/kg skrocila czas do pierwszego wyproznienia po laparotomii z manipulacja jelitowa, bez zmiany calkowitego wydalania kalu. Powtarzane podawanie (0.1 do 1 mg/kg) znaczaco zwiekszylo skumulowane wydalanie peletek kalowych, spozycie pokarmu i przyrost masy ciala

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zdarzen niepozadanych

Źródła: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Model: Szczur, samice Wistar, 8 miesiecy
Badany w kierunku: Indukowana glukokortykoidami utrata tworzenia kosci (model osteoporozy)
Dawka: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Dawkowanie: Trzy razy dziennie
Droga podania: Wstrzykniecie podskorne
Czas trwania: 3 miesiace

Zmierzone efekty: Leczenie skojarzone z metyloprednizolonem (9 mg/kg/dzien): dodanie ipamoreliny zwiekszylo tempo tworzenia kosci okostnowej okolo czterokrotnie w porownaniu z samym glukokortykoidem i poprawilo maksymalne napiecie tezcowe miesni lydki. Grupy po 8 szczurow kazda (kontrola, glukokortykoid, ipamorelina, kombinacja)

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zdarzen niepozadanych

Źródła: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Model: Szczur, samice Wistar
Badany w kierunku: Czy glukokortykoid (metyloprednizolon) oslabia napedzane ipamorelina uwalnianie GH i katabolizm
Dawka: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Dawkowanie: Podzielone na cztery wstrzykniecia IV dziennie
Droga podania: Dozylnie
Czas trwania: 8 do 10 dni

Zmierzone efekty: Metyloprednizolon (5.0 mg/kg) nie oslabil ostrej osoczowej odpowiedzi GH na ipamoreline ani GHRH. Podawana z metyloprednizolonem ipamorelina znaczaco zmniejszyla indukowana glukokortykoidami utrate masy ciala i podniosla poziomy IGF-I

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zdarzen niepozadanych

Źródła: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Jak solidne są dane

Mieszane i przechylone w strone danych ze zwierzat. Dowody na mechanizm i zaleznosc dawka-odpowiedz sa solidne, ale w wiekszosci przedkliniczne: zalozycielska farmakologia (Raun 1998, PMID 9849822) to czyste badanie na szczurach i swiniach z wartosciami ED50 na kg i wyrazna selektywnoscia (brak wzrostu ACTH/kortyzolu/prolaktyny), ale dotyczy ostrego podania pojedynczej dawki i ma ponad 25 lat. Badania nad koscmi (PMID 11735244), katabolizmem/GH (PMID 10629165) oraz przewlekle badania somatotropow to wszystko male badania na szczurach z jednego laboratorium (grupy okolo 8), kilka z tej samej dunskiej grupy (linia dewelopera Novo Nordisk), wiec dziela perspektywe zblizona do sponsora i nie zostaly niezaleznie powtorzone na duza skale. Najwazniejszy punkt danych u ludzi jest NEGATYWNY: badanie RCT fazy 2 dotyczace pooperacyjnej niedroznosci jelit (Beck 2014, PMID 25331030, 117 pacjentow) NIE osiagnelo swojego pierwszorzedowego punktu koncowego (czas do tolerowania stalego posilku 25.3 h vs 32.6 h, p = 0.15). Bezpieczenstwo w tym badaniu u ludzi bylo uspokajajace (zdarzenia niepozadane nie czestsze niz przy placebo), ale skutecznosci nie wykazano. NIE ma opublikowanych dlugoterminowych badan bezpieczenstwa ani skutecznosci u ludzi dla zastosowan miesniowych, kostnych, przeciwstarzeniowych ani dotyczacych skladu ciala, dla ktorych ipamorelina jest popularnie reklamowana; ten marketing jest ekstrapolacja z krotkich badan na gryzoniach oraz ostrej farmakologii wydzielania GH u ludzi, a nie z kontrolowanych badan wynikow u ludzi. Dawki: dawka z badania u ludzi (0.03 mg/kg) jest z natury na kg, a masy ciala pacjentow nie podano. Wartosci ED50 u szczurow/swin opublikowano w nmol/kg i przeliczono tutaj na mg/kg przy uzyciu masy czasteczkowej ipamoreliny 711.9; przeliczone wartosci nalezy traktowac jako przyblizone.

Źródła

Dane z badań, wyłącznie do celów badawczych. Brak ustalonego protokołu dla ludzi.