Badania w prostym języku

Melanotan-2

Czym jest

Melanotan-2 (MT-2) to syntetyczny cykliczny analog naturalnego hormonu stymulującego melanocyty alfa (alpha-MSH). Wiąże się z receptorami melanokortyny i był badany głównie pod kątem trzech rzeczy: ciemnienia skóry (pigmentacja), wywoływania erekcji prącia oraz zmniejszania apetytu/przyjmowania pokarmu u zwierząt. Nie jest zatwierdzonym lekiem, a większość danych z badań na ludziach pochodzi z bardzo małych badań wczesnej fazy oraz z opisów przypadków szkodliwych skutków.

Jak stosowano w badaniach

Model: Człowiek, 3 zdrowych dorosłych mężczyzn
Badany w kierunku: Pigmentacja skóry (opalanie), bezpieczeństwo/dobór dawki fazy I
Dawka: 0.01 mg/kg starting, escalated to 0.025-0.03 mg/kg. Already reported per kilogram by the authors, so no weight conversion is needed.
Dawkowanie: Raz dziennie w dni robocze (od poniedziałku do piątku), na przemian z placebo w postaci soli fizjologicznej
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: 2 kolejne tygodnie dawkowania

Zmierzone efekty: U dwóch z trzech osób badanych rozwinęła się zwiększona pigmentacja na twarzy, górnej części ciała i pośladkach, mierzona za pomocą odbicia światła i oceny wzrokowej tydzień po leczeniu. Autorzy zasugerowali dawkę 0.025 mg/kg/dobę do badań kontynuacyjnych.

Działania niepożądane: Łagodne nudności przy większości poziomów dawek (bez potrzeby leków przeciwwymiotnych), senność i zmęczenie stopnia II u jednej osoby przy 0.03 mg/kg, a także kompleks przeciągania się i ziewania z samoistnymi erekcjami prącia trwającymi od 1 do 5 godzin po wstrzyknięciu.

Źródła: Dorr RT, et al. Life Sci. 1996 (Phase I pilot, MT-II pigmentation)

Model: Człowiek, 10 mężczyzn z organicznymi zaburzeniami erekcji
Badany w kierunku: Zaburzenia erekcji / erekcja prącia i pożądanie seksualne
Dawka: 0.025 mg/kg. Already reported per kilogram by the authors, so no weight conversion is needed.
Dawkowanie: Dwa aktywne wstrzyknięcia i dwa wstrzyknięcia placebo na mężczyznę, w losowej kolejności (krzyżowo)
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: Sesje jednodawkowe z 6 godzinami monitorowania RigiScan na wstrzyknięcie

Zmierzone efekty: Subiektywnie zgłaszane erekcje wystąpiły po 12 z 19 aktywnych wstrzyknięć w porównaniu z 1 z 21 dawek placebo. Średni wynik sztywności wśród osób odpowiadających na leczenie wynosił 6.9 na 10. Średni czas trwania sztywności wierzchołka powyżej 80 procent wynosił 45.3 minuty przy MT-2 w porównaniu z 1.9 minuty przy placebo (P = 0.047). Pożądanie seksualne było istotnie wyższe po podaniu aktywnego leku.

Działania niepożądane: Nudności oraz reakcja przeciągania się/ziewania były częstsze przy MT-2 niż przy placebo; 4 z 19 aktywnych wstrzyknięć wywołało ciężkie nudności.

Źródła: Wessells H, et al. Urology. 2000 (MT-II, organic ED, crossover)

Model: Człowiek, 20 mężczyzn z zaburzeniami erekcji (psychogennymi i organicznymi)
Badany w kierunku: Zaburzenia erekcji / erekcja prącia i motywacja seksualna
Dawka: 0.025 mg/kg. Already reported per kilogram by the authors, so no weight conversion is needed.
Dawkowanie: Aktywne dawki i placebo na mężczyznę w losowej kolejności (krzyżowo)
Droga podania: podskórnie (ogólnoustrojowo)
Czas trwania: Sesje jednodawkowe z 6 godzinami monitorowania sztywności prącia RigiScan

Zmierzone efekty: Bez jakiejkolwiek stymulacji seksualnej erekcja wystąpiła u 17 z 20 mężczyzn. Średnia sztywność wierzchołka utrzymywała się powyżej 80 procent przez około 41 minut. Zwiększone pożądanie seksualne zgłoszono po 13 z 19 (68 procent) dawek MT-2 w porównaniu z 4 z 21 (19 procent) dawek placebo (P < 0.01).

Działania niepożądane: Często zgłaszano nudności i ziewanie. Ciężkie nudności wystąpiły u około 12.9 procent osób badanych przy dawce 0.025 mg/kg.

Źródła: Wessells H, et al. Int J Impot Res. 2000 (MT-II, ED, RigiScan)

Model: Szczur (Sprague-Dawley)
Badany w kierunku: Apetyt / przyjmowanie pokarmu, a także picie, temperatura ciała i aktywność
Dawka: 0.05 to 500 ng TOTAL per injection, delivered directly into the brain (third ventricle). This is a central nanogram dose, NOT a per-kilogram body-weight dose, and cannot be converted to mg/kg.
Dawkowanie: Pojedyncze wstrzyknięcia dokomorowe na test, podawane przed nocnym okresem żerowania
Droga podania: dokomorowo (trzecia komora)
Czas trwania: Ostra, całonocna obserwacja na dawkę

Zmierzone efekty: Niska dawka centralna (0.05 ng) zmniejszała nocne przyjmowanie pokarmu bez zmiany temperatury ciała, picia czy aktywności. Wyższe dawki centralne (50 ng i więcej) zmniejszały żerowanie, ale również podnosiły temperaturę ciała i zmieniały zachowanie picia, co autorzy oznaczyli jako możliwie niespecyficzne.

Działania niepożądane: Hipertermia i zaburzone wzorce picia przy wyższych dawkach centralnych. W tym modelu zwierzęcym nie ma zastosowania monitorowanie zdarzeń niepożądanych w stylu ludzkim.

Źródła: Murphy B, et al. J Appl Physiol. 2000 (central MTII, feeding/temperature in rats)

Model: Człowiek, pojedynczy przypadek (39-letni mężczyzna)
Badany w kierunku: Kosmetyczne stosowanie do opalania prowadzące do ostrej toksyczności ogólnoustrojowej (raport bezpieczeństwa/szkody)
Dawka: 6 mg injected as a single dose, described as six times the recommended starting dose. Weight was not reported; at a typical 70 to 90 kg adult man this is roughly 0.07 to 0.09 mg/kg, but the actual body weight was not given, so treat this conversion as an estimate only.
Dawkowanie: Pojedyncze samodzielnie podane wstrzyknięcie
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: Ostra prezentacja w ciągu około 2 godzin, następnie około 3 dni na oddziale intensywnej terapii

Zmierzone efekty: Obraz sympatykomimetyczny: rozlane bóle ciała, pocenie się, lęk, podwyższone ciśnienie krwi (151/85 mmHg) i tachykardia (częstość akcji serca 130 do 146 bpm), z rozszerzeniem źrenic i drżeniem.

Działania niepożądane: Rabdomioliza (kinaza kreatynowa osiągnęła szczyt na poziomie 17,773 IU/L), ostre uszkodzenie nerek (kreatynina 2.25 mg/dL), podwyższona troponina (0.23 ng/mL). Leczono benzodiazepinami, płynami IV i wodorowęglanem sodu; pacjent wyzdrowiał w ciągu około 3 dni na OIT.

Źródła: Nelson ME, et al. Clin Toxicol (Phila). 2012 (MT-II, rhabdomyolysis and AKI case)

Model: Człowiek, opis pojedynczego przypadku
Badany w kierunku: Zmiany skóry/znamion po stosowaniu melanotanu II (raport bezpieczeństwa/szkody)
Dawka: A single mono-dose injection of melanotan II; the exact milligram amount and body weight were not given in the abstract, so no mg/kg figure can be calculated.
Dawkowanie: Pojedyncze wstrzyknięcie
Droga podania: wstrzyknięcie (droga nieokreślona poza zastosowaniem iniekcyjnym)
Czas trwania: Skutki obserwowane w ciągu 24 godzin

Zmierzone efekty: Wykwitowe (nowo pojawiające się) znamiona oraz ciemnienie wcześniej istniejących znamion zaobserwowano 24 godziny po jednym wstrzyknięciu.

Działania niepożądane: Same zmiany znamion są zdarzeniem niepożądanym. Nagłe pojawienie się i ciemnienie znamion jest niepokojące, ponieważ komplikuje monitorowanie pod kątem raka skóry.

Źródła: Schulze F, et al. Eur J Dermatol. 2014 (eruptive/darkening naevi after single MT-II dose)

Jak solidne są dane

Uczciwy obraz: baza dowodowa dla Melanotanu-2 jest skąpa i przestarzała. Jedyne dane dotyczące skuteczności u ludzi pochodzą z maleńkich badań wczesnej fazy prowadzonych w dużej mierze przez tę samą grupę z Arizony, która pomogła opracować ten peptyd (wyraźna kwestia sponsoringu/konfliktu interesów): pilotażowe badanie pigmentacji fazy I na 3 mężczyznach (PMID 8637402) oraz dwa małe badania krzyżowe nad zaburzeniami erekcji obejmujące 10 i 20 mężczyzn (PMID 11018622, 11035391). Raportowały one dawki na kilogram rzędu 0.01 do 0.03 mg/kg i wykazały mierzalne sygnały pigmentacji oraz erekcji, ale liczby są małe, krótkoterminowe i nie zaprojektowane tak, aby ustalić bezpieczeństwo. Dane dotyczące apetytu/przyjmowania pokarmu (PMID 10904062) pochodzą od szczurów i wykorzystywały centralne dawki do mózgu (dokomorowe) w nanogramach, które NIE są porównywalne z dawką wstrzykniętą człowiekowi na kilogram, więc nie mówią nic o dawkowaniu u ludzi. NIE istnieje ustalony, zwalidowany protokół dawkowania Melanotanu-2 u ludzi; jest to związek niezarejestrowany. Strona bezpieczeństwa jest zdominowana przez opisy przypadków rzeczywistych szkód: ogólnoustrojowa toksyczność sympatykomimetyczna z rabdomiolizą i ostrym uszkodzeniem nerek po dawce 6 mg (PMID 23121206), nagłe pojawienie się i ciemnienie znamion w ciągu 24 godzin (PMID 24334249) oraz kilka doniesień o czerniaku i czerniaku in situ związanych ze stosowaniem (PMID 21564053, 22724573). Częste działania niepożądane, nawet przy dawkach badawczych, obejmują nudności (czasem ciężkie), ziewanie/przeciąganie się, samoistne erekcje oraz zmiany ciśnienia krwi/częstości akcji serca. Wniosek końcowy: słabe, przestarzałe dowody skuteczności u ludzi na małych próbach, dane o apetycie wyłącznie ze zwierząt, brak udowodnionego bezpiecznego protokołu oraz udokumentowane poważne szkody. To są informacje wyłącznie do celów badawczych, a nie wytyczne medyczne.

Źródła

Dane z badań, wyłącznie do celów badawczych. Brak ustalonego protokołu dla ludzi.